Adagrasib的二代路线如下
5步化学键步骤，总收率39%，平均每步83%，中等还可以。其中第一步收率最低。
第一步收率偏低，最后步骤收率不高，收率受限的原因如下图，杂质16和杂质17来源于起始原料6和12。
第一步收率最低，仅74%，主要是杂质15的产生和去除。
化合物6和化合物7反应第一阶段，主要得到待关环产物30，少量产物8，杂质15只有很少量0.3-0.7%。 第二阶段化合物30的脱水关环阶段，杂质15突然变大（10%以上）。
推测杂质15的产生过程如下，强碱条件下，异丙巯基离去开环，再关环得到杂质15。
基于对杂质15产生的理解，先尝试其他碱效果不好， 尝试MsCl构建离去基团效果好转，直接尝试酸数据也不错 不同酸的筛选数据如下
改进的第二阶段关环条件如下
小编：关环反应，酸性和碱性往往都行，工艺研究过程，条件筛选阶段一定要执行酸性和碱性两种环境，对比后再根据环境进行参数优化。
完善了水用量和磷酸钾用量的研究
定量收率很高（大于95%），但是分离收率仅有82%，主要是后处理需要倒酸碱操作去除杂质iso-15。
水分是主因，不同水分和除水试剂的研究数据如下 采用氯化钙，小规模数据好看，但是规模放大过滤很困难，操作角度放弃，继续沿用倒酸碱策略。
进一步研究发现，后处理倒酸碱过程，主峰会降解出杂质15，研究数据如下 降解路径推测如下，产生iso-15的同时，还会产生iso-11
沿用原工艺倒酸碱策略去除杂质iso-15，但是从倒酸碱的溶剂用量角度做了改进，提高工艺效率，同时倒酸碱最后工序采用氯化钠溶液洗涤，降低有机相中水分，降低杂质产生。 分离过程，采用更低温度和更少搅拌时间，降低降解路径产生杂质iso-15。
一波三折的研究，基于最初收率不是很满意，由最初的2-硝基苯磺酰氯改用三氟甲磺酸酐，再改回2-硝基苯磺酰氯。由有机碱，改用无机碱，再改为有机碱。
三氟甲磺酸酐对底物耐受性不如2-硝基苯磺酰氯 无机碱对搅拌不如有机碱 溶剂是一如既往的改变，避开最初的卤代溶剂。
起始原料6和12研究后，源头杂质可控，重结晶次数少了，收率自然就高了 起始原料研究的链接如下
二代路线改进后，总收率翻倍。
参考文献
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00024
