PF-06878031的已有路线如下
详细见链接
中间体4的合成
中间体4的合成遇到了一些问题，问题如下
第一步扩环收率不高（Me3SOI, KOtBu），而且还需要柱层析处理，需要去除硫残留，降低下一步催化氢化钯催化剂失活的风险。
基于中间体4的工艺问题，以及化合物3和化合物4的烷基化反应大约5：1的不理想选择性，继续探究新路线。
新路线的开发
思路启发
化合物1或者化合物12，和化合物2进行酸胺缩合反应，选择性都很好，至少远大于上述烷基化的5:1
尝试以酸胺缩合方式提前引入环氧4元环，提高选择性，可以避开苄基保护基和溴位阻的使用，
设计并选择
关键步骤是还原酰胺的研究，面临四元环稳定性和酯的稳定性
第一步碱性环境缩环，化合物18制备化合物消旋22
筛选一系列的还原剂，证明可行（其他还原酰胺反应可酌情选择）
新路线的研究
酶催化相关
不介绍
还原酰胺的研究
基于四元环的稳定性，酯的稳定性，杂质谱和不同还原组合的数据如下
entry 15和16条件相对更好，选择其中LiBH4/B(OEt)3/DCM的组合
关环的研究
采用citric acid代替TsOH
完整路线和对应条件如下
(a) (i) KOH, EtOH, 0−25 °C, (ii) Et3N, ethyl chloroformate, toluene, 15 °C, and (iii) DCM 75%.
(b) Enzyme, aq.K3PO4, TBME, 15 °C, 41%.
(c) KOH, IPA, 10 °C, (ii) Et3N·HCl, EtOAc, 12, DIPEA, 50% T3P in EtOAc, 25 °C, (iii) DCM, EtOAc, 61%.
(d) (i)KOH, IPA, 10−25 °C, (ii) Et3N·HCl, EtOAc, 12, DIPEA, 50% T3P in EtOAc, 25 °C, (iii) DCM, EtOAc, 61%.
(e) Enzyme, aq. K3PO4, DMSO, EtOAc, 30 °C, 39%.
(f) LiBH4 (2 M THF), B(EtO)3, DCM, 20 °C.
(g)(i) 2-Chloro-1,1,1-trimethoxyethane, citric acid, IPA, 50 °C, (ii) water, 65%(2 steps).
站在牛掰数据的肩膀上，新旧路线对比
参考文献
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00054
