酸胺缩合：特戊酰氯法的工艺研究，特戊酰胺杂质如何控制？
文摘
科学
2024-09-01 07:03
天津
- 采用特戊酰氯的酸酐法，0度条件下，1.5小时反应转化完成，主峰占比89%，特戊酰胺杂质34占比8%，两者加和97%，说明其他杂质很小。
- 如果特戊酰氯和酸的用量相当，或者特戊酰氯用量多于酸，有助于产生特戊酰胺杂质34（entry 1），此时杂质34占比3.4%
- 只减少特戊酰氯用量（entry 2），此时杂质34占比0.55%。数据非常好。
路径二：胺和酸酐反应的区域选择性，谁离去的问题，酸酐法共性。- 大过量酸酐的制备（entry 3），杂质34更小。
- 以上两种路径的数据，是基于滴加底物胺的溶液，时间少于2min。
- 基于放大过程，滴加时间延长的风险，研究了滴加时间长的影响（entry 4对比entry 2），数据显示延长滴加时间，杂质34明显变大，同时底物胺11也没有完全转化。以上数据推测，杂质34的产生还有路径三。
- 酸酐33在低浓度胺情况下，和体系的特戊酸反应产生特戊酸酐35，在和胺反应得到杂质34。
- 抑制路径三的手段是保证胺的高浓度，也就是快速滴加，或者让酸酐平衡倾向于产生酸酐33，让酸酐33的浓度高于胺的浓度。增加酸酐用量的实验数据（entry 5）显示，即使滴加时间长，也可以抑制杂质34。
Difluoropropionic acid (48.4kg, 2.00 equiv), MeCN (1190 L), and DIPEA (75.2 L, 2.00 equiv) were charged to vessel 2, and the contents were cooled to 0 °C. Pivaloyl chloride (42.7 L, 1.60 equiv) was charged to vessel 2, and the contents were agitated at 0 °C for 5 h. The contents of vessel 1 (11 in MeCN) were charged to vessel 2 over 6 h. The contents of vessel 2 were agitated at 0 °C for 10h. Water (301 L) was charged to vessel 2. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00393
