Haloform-Type Amidation:催化量TBD和当量DBU哪个好?

文摘   2024-08-28 07:05   天津  
最近再做DBU催化的胺酯交换反应,DBU水解杂质会参与和底物酯的胺酯交换反应。
当时想过采用TBD代替DBU,首先先询价,然后放到成本表中,发现TBD成本偏高,放弃进一步的尝试。

结构认识
  • DBU和DBN相比另外三个更容易水解开环
  • TBD can be considered a stronger nucleophile than DBU, DBN, TMG, or its analogue MeTBD. However, DBN should be significantly stronger than DBU or MeTBD, and DABCO should be the best base for this transformation, which is not in line with the results obtained previously

回归分享文献
  • Bersacapavir的合成策略如下
  • 化合物1和化合物2反应制备化合物3,继续和化合物4反应制备化合物5,后续制备API。

化合物5制备
不同碱的对比研究
  • 数据对比

  • 从数据上看,当量的TBD数据很好,催化量的TBD和当量的DBU数据相似,催化量TBD并没有明显优势。
  • 文献里的成本因素:At the time of this evaluation, here is a price comparison at 5 metric ton scale: TBD was charged about 70 USD/mol versus DBU at about 3 USD/mol

催化量TBD和当量DBU的对比
  • 总体数据相似,催化量TBD路线,PMI降低有限,但是质量稍差
  • 文献提示,最后基于质量因素仍选择DBU,team to select the DBU process for further production campaigns.

文献其他知识点
  • 守恒方程式整理,体系释放氯仿,也会有杂质7产生
  • 小编:这种羧基容易发生脱羧反应

  • 如果采用DBU,可能需要研究下图杂质

  • TMG可能引入杂质

参考文献
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00154

原料药合成工艺开发
有机合成工艺文献分享和总结;有机合成工艺经验分享和交流;原料药研发的法规指导文件交流
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