药物工艺生产中，最怕unexpected…
案例一
硫污染导致Suzuki反应钯催化剂中毒
第一次GMP生产
化合物2先和甲醇钠作用得到甲氧基取代氯的中间体
和苯硼酸发生Suzuki反应得到化合物1。
成功的完成了6kg化合物1的制备。
第二次GMP生产
相同工艺条件下，甲氧基取代氯的中间体4没有转化，Suzuki反应没有进行，只有部分水解酯基的副产物化合物3。
原因调研
起始原料2的供应商未变，但是批次改变
人为操作导致催化剂损失或者暴露于空气失活
其他物料因素
原因确认
经过调查和工艺研究，排除了人为操作和催化剂失活。
采用第一次GMP生产的物料，进行了物料的系统研究，确认新批次起始原料2出现了问题。
检验数据没有发现新批次起始原料2的质量问题，包括元素分析的硫元素。
初期解决方案
重新处理纯化起始原料2后，顺利完成Suzuki反应。
催化剂中毒调研
根据供应商提供的信息，起始原料2的合成工艺中用到了氯化亚砜，推测工艺过程中有硫产生，机理如下：
采用化合物6和化合物5分别进行氯化亚砜条件下的酯化反应，均检验出硫残留。
最终解决方案
制备起始原料2和化合物4的过程，不使用氯化亚砜，彻底避免硫残留风险。
化合物8经单质溴作用得到化合物5；
三氯氧磷作用下羟基氯代，羧基成酰氯，得到化合物9；
甲醇处理得到化合物2；
甲醇钠继续处理得到化合物4。
案例二
日本武田某候选药物，化合物11是合成API的最后一个中间体。
硫残留问题
化合物11中不可思议地检出了硫残留，推测是关环过程中，产生的硫化氢被空气氧化，产生了硫。
初期解决方案
采用氮气吹扫，降低硫化氢浓度，同时减少空气残留，虽然降低了氧化几率，减少硫残留量，但是不能避免。
增加纯化步骤的最终解决方案
为降低最后一步API的风险，采用打浆纯化去除。
甲苯和乙酸乙酯/正庚烷体系去除硫效果最好，损失也不大。
甲苯条件，物料容易挂在反应釜壁上，放大风险高。
放大采用乙酸乙酯/正庚烷体系。
