KRAS药物：工艺路线介绍和工艺是如何规避SFC拆分的

文摘 2024-09-13 06:58 天津

API结构和工艺路线如下

关键中间体9的制备

(a) PMBCl, Kl, Na2CO3, DMF, 80−90 °C, 1.5 h, 80%.

(b) Triisopropyl borate, HTMP, n-BuLi, THF, −70 to −60 °C, 5.5 h, >99%.

(e) MDFA, Cul, DMF, 90−95 °C, 3 h,74% (in situ “CF3Cu”).

(f) Ethyl cyanoformate, LiHMDS, THF, −100 to −80 °C, 4 h, >99%. (g) (1) Thiourea, NaOMe, MeOH, 60−70 °C, 3 h;(2) Mel, toluene, 0 °C, 2.5 h, 58%.

(h) Tf2O, DCM, 0 °C, 40 min, 89%.

(i) 8, DMF, 100 °C, 6.5 h, 92%.

(j) SFC separation, 50%.

认识几个反应

化合物13制备化合物14

依赖F的拉电子效应，Triisopropyl borate, HTMP, n-BuLi,深冷条件，邻位引入硼酸

化合物14和化合物4反应制备化合物5

这里只有两个构型，RR和SS，没有检出RS和SR
反应的名字叫Hayashi Arylation

化合物15制备化合物6

引入三氟甲基，采用氟磺酰基二氟乙酸甲酯释放SO2, CO2和methyl iodide

化合物19制备化合物1

采用丙烯酸酐低温-20度反应，而不是常用的丙烯酰氯或者氯代丙酰氯。

API的制备研究

(a) oxone, water, THF, r.t., 16 h, 95%.

(b) NaHMDS, 10, THF, 0 °C, 2 h, 74%.

(d) Acrylicanhydride, DIPEA, DCM, −20 °C, 1 h, >99%.

认识两个反应

引入化合物10

先氧化硫醚构建离去基团，再采用LiHMDS，和帕博西尼最初工艺条件类似。

化合物19制备化合物1

采用丙烯酸酐低温-20度反应，而不是常用的丙烯酰氯或者氯代丙酰氯。

工艺是如何规避SFC拆分的？

上述工艺路线，最后需要SFC拆分获得理想的化合物9，根据工艺对Hayashi Arylation反应的研究，选择性是RR和SS，不是RS和SR，采用手性的化合物4进行Hayashi Arylation，可以避开SFC拆分，无论从成本角度还是废物角度都是更优的。
合成路线如下

Hayashi Arylation

A 20 L reactor flask was charged with water (2.4 L) and K3PO4 (2.40 kg, 11.3 mol, 3.00 equiv), and the mixture was stirred until dissolution was achieved, then cooled below 30 °C. Next was added a solution of (3-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2- fluoro-5-methylphenyl)boronic acid (14, 1.50 kg, 3.70 mol, 1.00 equiv) in 1,4-dioxane (11 L), followed by 4- methylcyclohex-2-en-1-one (4, 520 g, 4.70 mol, 1.30 equiv).The reaction flask was inerted under vacuum with nitrogen refill three times, then [Rh(COD)Cl]2 precatalyst (85 g, 0.17 mol, 4.6 mol %) was charged, and the system was inerted in a similar manner five more times before stirring for 2 h at 25−30 °C.

参考文献

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00211

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5MTMzNTE0Nw==&mid=2247524712&idx=1&sn=dd2086dfea2297ce0f50e8b7e1ce9060

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