玛巴洛沙韦:第二代工艺路线的研究

文摘   2024-09-04 06:59   天津  
玛巴洛沙韦的后期汇聚式合成思路如下

第一代工艺信息如下
  • 汇聚式合成数据并不是很理想,异构体杂质占比高,而且还需要回收掉Bn的杂质2。

第二代工艺的研究
  • 化合物4和化合物3a构建C-N键的过程研究,反应刚开始,没有选择性,逐渐选择性在提高
  • 推测选择性变化如下,酸性环境下化合物5a'可以转化成5a,以甲磺酸盐形式析出,有动力学拆分的感觉,基于此进行工艺研究。

不同取代基底物的研究
  • 不同取代基的研究,一是降低掉Bn杂质的产生机会,二是改变保护基有助于改变产物的溶解度,有助于动力学拆分思路的实施,提高选择性
  • 不同取代基底物的研究数据如下,其中n-hexyl取代基数据最好(entry 5),转化和选择性都很好。

工艺其他信息的研究
  • 甲基磺酸底物3b和对甲苯磺酸底物3b数据差不多,基于对甲苯磺酸的广泛应用,采用其进行工艺研究。
  • 以n-hexyl取代基底物3b为基础,研究了其他物料用量、不同溶剂对工艺的影响。
  • 工艺采用entry 12的信息,转化98%,de82.1%


底物化合物3b的制备研究
  • 基于底物3a的工艺,没有采用从头引入正己基制备化合物3b的策略,采用换保护基策略,以正己醇为基础,筛选不同金属碱的数据如下

  • 反应转化过程如下

玛巴洛沙韦的第二代工艺如下

小编小结
  • 第二代路线,汇聚式路线的改进,来源于理论分析和实验数据收集;一个反应,不同思考和研究得到的结果可能相差很大,所以对于工艺研究,小创新完全可能产生大价值,当然小创新的前提是当前工艺存在明显问题,只是当前环境没有找到好的控制办法。
  • 苄基变成正己基,小编没有理解,看了答案也是没有完全理解。从反应结果看,镁起到了决定性的作用,这个反应也许是特定底物的产物,

参考文献
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00503

原料药合成工艺开发
有机合成工艺文献分享和总结;有机合成工艺经验分享和交流;原料药研发的法规指导文件交流
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