paxlovid项目的一个杂质合成,也就是化合物C10的合成
采用乙腈为溶剂,甲基磺酸去除Boc,需要大量的甲基磺酸。
按照文献WO2021250648条件,采用采用六氟异丙醇为溶剂,只需要1eq.甲基磺酸就能搞定,而且反应时间很短。完全重现文献
艾乐替尼中间体的合成,原料是叔丁酯,文献采用TMSCl裂解叔丁酯制备下图的羧基目标物,采用TFE(三氟乙醇)为溶剂。 工艺实际研究,尝试改用其他常用溶剂,实验效果都不好,采用其他常见醇明显不如三氟乙醇。
最初筛选条件,采用TBD/MEK-water体系水解酯,结果相对最好。氰基水解杂质3大约5%,原料2剩余5%,主峰1大约90%。 杂质3清除研究,耐受度大约3%,基于这个数据,只能让原料2剩余更多,主峰大约80%,就停止反应,直接导致收率低。
以三氟乙醇为溶剂,对比了磷酸钾、碳酸钾、DIPEA和TBD,其中磷酸钾数据最好,主峰f93−94% 原料2:2−3%;杂质3:2−3%
化合物3和化合物4经胺酯交换制备化合物5 单纯磷酸钾效果不好,单纯TFE效果也不好,组合效果很好 反应过程经历了化合物3和三氟乙醇产生三氟乙醇酯的过程,三氟乙醇酯和苄胺发生胺酯交换得到化合物5。原位产生原位消耗
最初采用甲醇为溶剂,有甲氧基杂质4产生,采用三氟乙醇。