还原硝基:杂质谱分析

文摘   科学   2024-09-08 08:00   天津  

硝基还原方法很多,包括催化氢化反应、催化氢转移反应、金属还原(金属和醋酸,氯化铵等)以及无机盐还原(保险粉,硫化铵等)。

从成本、环保、后处理等综合因素考虑,催化氢化还原仍然是工艺的首选。



硝基化合物还原


机理和杂质谱分析
  • 下图是公认的硝基还原历程
硝基(Nitro)先还原成亚硝基杂质1(Nitroso),继续还原得到羟胺杂质2(Hydroxylamine),继续还原得到产物伯胺(Amine)。

  • 如果还原条件不够,羟胺杂质2就会衍生成氧化偶氮杂质3(Azoxy),继续反应产生偶氮杂质4(Azo)和肼杂质5(hydrazine)。
  • 如果R=芳基,同时环上有卤素,还原硝基过程,要关注脱卤素杂质
  • 如果采用催化氢化还原,要关注金属元素杂质(ICH Q3D)。

  • 根据上图转化历程,小编推测以下转化路径也是可能的。
  • 杂质1和杂质2作用,得到杂质3,继续反应转化成杂质4和杂质5,杂质5继续还原还可以得到伯胺(amine)。

甲基化杂质
  • 有时候氢化还原硝基,采用甲醇为溶剂,会产生N-甲基杂质,机理如下:(J. Org. Chem. 2019, 84, 15389−15398)
  • 钯碳催化氢化下,甲醇会发生脱氢反应得到甲醛,甲醛和氨基发生还原胺化得到N-甲基化产物,继续反应可得N-双甲基化。

小结:
  • 机理和杂质转化过程(R=苯环类):硝基反应物(Nitro)、杂质2(芳基羟胺)、产物芳基伯胺(Amine)、杂质4(偶氮)、杂质5(肼),这些化合物都含有警示结构,都是潜在致突变杂质,研究起来非常困难。
  • 一般情况下,硝基氢化还原工艺,我们会重点关注原料硝基化合物产物芳基胺以及最重要的中间态羟胺(杂质2)。其他中间体或者杂质,关注的不多。
  • 底物硝基化合物中还可能包含引入硝基过程产生的位置异构体杂质。这类含硝基杂质可以根据ICH M7中的方法4案例进行评估控制。

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