硝基还原方法很多,包括催化氢化反应、催化氢转移反应、金属还原(金属和醋酸,氯化铵等)以及无机盐还原(保险粉,硫化铵等)。
从成本、环保、后处理等综合因素考虑,催化氢化还原仍然是工艺的首选。
下图是公认的硝基还原历程
如果还原条件不够,羟胺杂质2就会衍生成氧化偶氮杂质3(Azoxy),继续反应产生偶氮杂质4(Azo)和肼杂质5(hydrazine)。 如果R=芳基,同时环上有卤素,还原硝基过程,要关注脱卤素杂质。 如果采用催化氢化还原,要关注金属元素杂质(ICH Q3D)。
根据上图转化历程,小编推测以下转化路径也是可能的。 杂质1和杂质2作用,得到杂质3,继续反应转化成杂质4和杂质5,杂质5继续还原还可以得到伯胺(amine)。
有时候氢化还原硝基,采用甲醇为溶剂,会产生N-甲基杂质,机理如下:(J. Org. Chem. 2019, 84, 15389−15398) 钯碳催化氢化下,甲醇会发生脱氢反应得到甲醛,甲醛和氨基发生还原胺化得到N-甲基化产物,继续反应可得N-双甲基化。
机理和杂质转化过程(R=苯环类):硝基反应物(Nitro)、杂质2(芳基羟胺)、产物芳基伯胺(Amine)、杂质4(偶氮)、杂质5(肼),这些化合物都含有警示结构,都是潜在致突变杂质,研究起来非常困难。 一般情况下,硝基氢化还原工艺,我们会重点关注原料硝基化合物、产物芳基胺、以及最重要的中间态羟胺(杂质2)。其他中间体或者杂质,关注的不多。 底物硝基化合物中还可能包含引入硝基过程产生的位置异构体杂质。这类含硝基杂质可以根据ICH M7中的方法4案例进行评估控制。