怕痛并非脆弱，肚子里的痛觉敏感菌是关键

文摘 2024-08-30 06:00 日本

想必很多人都看到过这样一种现象：小孩子打针时的反应千差万别，有的孩子还没打就开始哭，有的孩子打完针一哄就好，有的孩子打完针得哭上半天，甚至有的孩子模拟一下假打针都会大哭不止。是孩子的性格差异？还是教育差异？

很少人知道，有一个重要因素，就是痛觉敏感性。对于同样的刺激，不同人感受到的疼痛程度不一样。就像对同一杯甜水，有人觉得不够甜，有人觉得齁甜一样。同样是打针，有的孩子感觉起来就像被蚊子叮了一口，有的孩子可能觉得被马蜂蛰了一般疼痛难忍。

痛觉（nociception）是身体对潜在有害刺激的感知，也是一种复杂的感官和情绪体验，涉及生理信号和心理反应的合并作用。痛觉的生理过程始于外界刺激激活皮肤或脏器的痛觉感受器，这些感受器将信号通过外周神经传导至脊髓，再经过脊髓上传至大脑的丘脑和大脑皮层，形成对疼痛的感知。心理过程则涉及情绪和认知反应，大脑中的边缘系统处理与疼痛相关的情绪，如恐惧或焦虑，而认知评估会根据以往经验和对疼痛的理解影响痛觉体验。

痛觉，大概是人们最不希望敏感性高的感觉了。那么是什么影响了人的痛觉敏感性呢？

最新研究不出意料地发现：肠道微生物在人的痛觉感知中也发挥了重要作用。大多数人听起来可能觉得有些不可思议，食与心十多年来的研究发现过蛛丝马迹的现象，初步了解一些痛觉与共生微生物关联，因而对此并不感到意外。下面来看看这一有趣的研究。

1. 男性痛觉感知与肠道微生物的关联

研究者招募了42名健康成年男性（20-22岁，平均BMI指数20.8），评估了他们的痛觉感知（比如压痛阈值和电痛阈值）和心理状态（主要是焦虑情况）。并分析了参与者痛觉感知与肠道菌群的关联。【1】

结果发现：压痛阈值与拟杆菌门的细菌水平呈显著的负相关，而与厚壁菌门的细菌水平呈显著的正相关。电痛阈值与厚壁菌门和双歧杆菌属呈显著正相关。多元线性回归分析进一步显示：压痛阈值的预测因子是拟杆菌门和产丁酸盐菌属细菌的水平，电痛阈值的预测因子是厚壁菌门细菌的水平。没有发现BMI指数和心理状态与疼痛感知的关联。

这一结果提示：健康男性的痛觉感知与肠道微生物密切相关。肠道拟杆菌门丰度越高，对于压力诱发的疼痛越敏感；而肠道厚壁菌门丰度越高，对压力疼痛和电刺激疼痛越不敏感。

既然男性的痛觉感知与肠道微生物有关，女性呢？

2. 女性痛觉感知与肠道微生物的关联

研究者招募了42名健康女大学生，评估了她们的痛觉感知和心理状态，并分析了痛觉与肠道微生物的关联。【2】

结果发现：压痛阈值和电痛阈值均与α多样性显著正相关，可通过α多样性进行预测。电痛阈值受心理状态影响，焦虑得分越高，阈值越高。

也就是说，健康女性的肠道细菌α多样性越高，对于压力疼痛和电刺激疼痛越不敏感。焦虑水平越高，对于电刺激疼痛越不敏感。

男性与女性的痛觉感知也存在差异。对于儿童的研究并未发现男女痛觉感知的差异，但在12岁以上人群中，女性的痛觉敏感性往往比男性更高。

那么两性的痛觉感知差异与微生物有关吗？

3. 不同性别痛觉感知与微生物的关联

这项研究同时招募了健康非肥胖的成年男性和女性，评估了她/他们的痛觉感知、肠道菌群、短链脂肪酸、血液皮质醇（早上）和血浆炎症分子，并分析了之间关联。【3】

结果发现：与男性相比，女性的疼痛耐受阈值与疼痛感觉阈值的比率较小。这种差异不受女性生理周期和避孕药具使用影响。男女的粪便短链脂肪酸水平、血浆炎症因子水平，皮质醇觉醒反应无差异。

女性中，激素避孕药使用与丹毒杆菌（Erysipelatoclostridium）的丰度增加有关，与腰痛水平升高有关，这可能与血液中的脂多糖结合蛋白（LBP）的增加有关。

女性卵泡晚期阶段（月经周期第9-13天），疼痛感觉阈值与普雷沃氏菌属7丰度正相关，疼痛耐受阈值与Megasphaera属丰度正相关，Eggerthella属与肠道通透性标志物sCD14呈负相关，Rothia属与促炎因子TNF-α呈负相关。黄体中期（月经周期第18-23天），醒来后30分钟内唾液皮质醇水平的增加与厌氧菌属相关，醒来后60 min皮质醇水平下降与Ruminiclostridium 5属相关，血浆 IL-8 水平与Lachnospiraceae UCG-005 属负相关。

与男性相比，女性的皮质醇觉醒反应、疼痛敏感性阈值和粪便SCFA水平关联更明显。

这项研究提示，男女不同的痛觉感知可能跟他们的微生物差异有关。

既然推定微生物在痛觉感知中的作用如此重要，改变微生物能不能改变痛觉感知呢？后续的实验答案来了。

4. 痛觉敏感性可通过粪菌移植进行传递

人类研究发现，产前阿片类药物暴露会增加后代的痛觉敏感性。

动物研究显示：孕期阿片类药物暴露（孕前氢吗啡酮+孕期美沙酮）会破坏孕鼠和仔鼠的肠道微生物组成，导致孕鼠肠道好氧菌、生物膜生成菌、以及革兰氏阴性菌增加，而革兰氏阳性菌减少；仔鼠（3周龄）的肠道拟杆菌门、疣微菌门、阿克曼菌（Akkermansia）等增加，而厚壁菌门、双歧杆菌、乳酸杆菌等减少，且潜在致病性、革兰氏阴性菌、好氧菌和生物膜形成细菌增加。【4】

伴随着菌群改变的，是痛觉敏感性的改变。与对照组仔鼠相比，孕期阿片类暴露母鼠所生雄性仔鼠的痛觉敏感性显著增加，热痛和压痛阈值显著降低。将这些雄性仔鼠的菌群移植给缺菌小鼠（受体），受体小鼠的痛觉敏感性显著增加（高于移植了对照仔鼠菌群的小鼠），提示痛觉敏感性能随着菌群进行传递。

孕晚期和哺乳期补充益生菌没能改变孕期阿片类药物暴露母鼠的生育能力和母性行为，但是改善了断奶时母鼠的肠道菌群，减少了潜在致病菌、好氧菌、生物膜形成细菌、革兰氏阴性菌和耐应激细菌，并增加了兼性细菌、革兰氏阳性菌和含有移动元件的细菌，乳酸菌及链球菌等有益菌。

对于仔鼠，孕晚期和哺乳期补充益生菌显著改善了菌群。益生菌增加了肠道双歧杆菌等有益微生物以及相关代谢通路，减小了热痛敏感性和压痛敏感性（阈值增加），但对于雄性仔鼠的需氧、厌氧、含移动元素、兼性、生物膜形成、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌或潜在致病菌等方面也无显著影响。

上面是仔鼠3周龄的情况，随着时间推移，益生菌的效果能长期存在吗？

对于12周龄仔鼠的分析发现，孕晚期和哺乳期益生菌干预的乳酸杆菌和双歧杆菌能在仔鼠中长期定植，益生菌干预对于α多样性、一些有益细菌和代谢、以及热痛敏感性的影响依然存在。不过总体效果较3周龄时减弱。

免疫分析显示：孕期阿片类药物暴露会增加仔鼠血液中的促炎症细胞因子IL-17水平，而孕晚期和哺乳期益生菌干预能将IL-17水平恢复正常。阿片类药物暴露会增加仔鼠结肠炎症浸润程度，而益生菌干预能恢复结肠健康。

脑转录组分析发现：产前阿片类暴露显著改变了仔鼠脑中96个典型通路，其中有23个在神经和免疫功能以及行为中发挥关键作用的典型通路。这些数据显示参与疼痛敏化的细胞内下游信号通路增加、神经炎症和神经病理性疼痛通路激活。（其中11个抑制通路包括：G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路、神经元CREB信号通路、吞噬体形成、S100家族信号通路、突触发生信号通路、维生素C的抗氧化作用、催产素信号通路、GPCR介导的肠内分泌细胞营养感应、Gαi信号通路、cAMP信号转导中的多巴胺-DARPP32反馈和阿片类药物信号通路。12个激活通路分别为谷氨酸受体信号转导、GP6信号转导、背角神经元神经性疼痛信号转导、突触长期增强、突触长期抑制、内源性大麻素神经元突触、蛋白激酶A信号转导、伤口愈合信号转导、促肾上腺皮质激素释放激素信号转导、神经炎症信号转导、中性粒细胞胞外陷阱信号转导和Rho家族GTP酶信号转导。）

孕晚期和哺乳期益生菌干预能改变仔鼠与神经炎症、5-羟色胺受体信号转导和第二信使信号通路相关的基因表达。总体改变了77个典型通路，其中12个产前阿片类暴露的影响。产前阿片类暴露还改变了仔鼠中脑神经性和炎症性疼痛通路相关的基因表达，益生菌干预对此也有一定修复作用。这些结果也提示：早期益生菌干预能对新生儿大脑转录组产生重要影响。

交叉抚养是将刚出生还在哺乳期（本研究为出生后第三天）的仔鼠交给其他母鼠抚育，通过这种方式，可以成功将养母的菌群传递给养子女。交叉抚养实验发现：产前阿片类暴露的幼崽经对照组母鼠抚育后，菌群有所改善，但有些异常仍无法纠正（比如双歧杆菌和乳酸杆菌的减少以及阿克曼菌的增加），不过热痛敏感性降低。而对照组幼崽经产期阿片类暴露母鼠抚育，并不会增加热痛敏感性。这一结果显示了产前和产后环境对于菌群发育的影响。

小结：这项周密可信的实验揭示了肠道菌群在痛觉感知中的重要作用。痛觉敏感性可通过粪菌移植传递给缺菌小鼠；痛觉敏感相关的菌群（以双歧杆菌和乳酸杆菌少，阿克曼菌多等为特征）可影响免疫和脑基因转录，改变痛觉相关神经通路，增加个体的痛觉敏感性；而通过补充益生菌等方式及时调整菌群则能逆转大部分异常，避免痛觉过于敏感的伤害。

那么回到开始的话题，食与心为什么对这个研究结果并不感到惊讶？实际上在进入中国科学院心理研究所的行为生物学实验室参与研究开始，对于一切与行为心理和感受相关的问题团队都会深入讨论其与微生物关联的可能性，10多年前就注意到了农村战士和城市战士之间的“吃苦受累“感受之间的差别。也注意到了食用特定微生物的动物在发生冲撞和对抗中嚎叫的程度非常低，甚至几乎没有。野生动物在被捕获过程的反抗和伤痛耐受度更是远远大于同类的家畜；很多家养的狗被吓唬之后都会像挨打后那种发出哀嚎声音，而流浪狗很少会有这种情况。

这样的现象在体育运动能力强和弱者之间的痛觉差异也能得到印证。经常运动的个体肠道菌群更加健康和丰富的现象早已被证明，良好体能和良好心理状态虽然能化解部分疼痛感知，但是这类个体的肠道菌群同时也是痛感反射强弱的一个重要因素。

食与心温馨总结：不同人的痛觉感知差异很大，不同的菌群组成是造成这种差异的重要原因。移植痛觉敏感者的菌群能让人对痛觉刺激更加敏感，反过来则能降低痛觉敏感性；通过益生菌等方式调整痛觉相关菌群，也能降低痛觉敏感性。

食与心所在研究室十多年前就发现，拔牙的人补充益生菌后疼痛明显减轻。十多年在心理研究所研究中，很多痛经的研究生们经常来实验室请求提供NS8酸奶也是一个直接证据，女生们有口皆碑：NS8酸奶是痛经克星。

为了解明这个迷，食与心会特别关注和经常检索文献，中间就发现了很多有趣的研究，某些特定的微生物可以产生各种类码啡肽，对于镇痛的效果研究都是有显著差异的。我们的实验室也早在2008年就提出过用共生微生物降低吸毒者毒瘾的研究计划，以及手术服用共生微生物降低手术麻醉剂的使用量。因此食与心完全不觉得这一研究令人意外。

今后看到明明你不觉得疼的状况、别人却疼痛难忍千万不要觉得人家娇气了，很可能她/他们的痛觉敏感性比你高，确实体验到了更大的痛感。即便是同一家庭内，也不能想当然的认为“我不疼，别人也不该疼，人家觉得疼就是矫情”。因为痛感同时也受心理层面的影响，看到人家疼痛难耐的情况下，理解和安慰是必须的。

也许有人会觉得这样的研究没有什么意义，其实不然！除了对于生存的巨大价值（危险感知），痛觉很多时候也是人们日常生活中不得不面对的问题。腰痛和脖子疼是引起疾病负担（残疾调整生命年）的主要原因之一，更不要说其他慢性疼痛了。很多由于肠道菌群失调而导致的慢性疲劳综合征（CFS）患者经常看似无病呻吟，实际上他们可能确实在承受着很多痛苦，如果你把重要的一个岗位交给他们，在比较小的压力或者行动时导致他们完全不能继续承受而放弃，可能会给其他人的生命安全带来巨大隐患。另外，在很多情况下（比如疾病、手术和药物等），痛觉敏感性增加导致的疼痛体验增加给人带来的巨大痛苦而造成身心健康崩溃，甚至可以让人轻易放弃生命。食与心就听说过严重的痛风患者疼到想跳楼自杀的案例。

如果通过这个研究我们真的了解了痛觉的前因后果，可能会有好的帮助，也能更好地主动尝试减小痛苦。人生一世，作为男生你会感受多少劳作带来的难以忍受的疼痛，作为女生你每个月的痛经没准让你后悔当个女人，作为所有人，头疼肩膀疼腰疼痛风疼的那种让人痛不欲生，是不是看了这样的研究后能够感觉自己可以做些什么减少疼痛？下期，让我们继续聊聊肠道微生物在慢性疼痛中的作用，以及怎样根据这些研究减痛，敬请期待！

参考材料

Correlation Between Gut Microbiome Composition and Acute Pain Perception in Young Healthy Male Subjects | Pain Medicine | Oxford Academic (oup.com)
Evaluating the Relationship Between Acute Pain Perception and Gut Microbiota Among Female University Students in Japan: A Prospective Cohort Study - PMC (nih.gov)
Sex, pain, and the microbiome: The relationship between baseline gut microbiota composition, gender and somatic pain in healthy individuals - ScienceDirect
Opioid-induced dysbiosis of maternal gut microbiota during gestation alters offspring gut microbiota and pain sensitivity - PMC (nih.gov)

食与心

梁姗，日本未来食品研究所所长。金锋，中国科学院心理研究所PI研究员。