肠道菌群跟孩子的恐惧有关系吗？

文摘 2024-07-16 06:00 日本

有些家长可能遇到过这样的问题，孩子莫名其妙地就被吓得大哭或者特定事物/情景特别害怕，在这种情况下，一味回避并不是解决方案，甚至可能让孩子对更多事物/情景产生恐惧反应（恐惧泛化），出现心理问题，失去很多正确认识事物的机会。

这种时候鼓励或教育的作用往往微乎其微，心理安慰和陪伴支持虽然是不能忽视的因素，但调整菌群也能帮助孩子更过度过难关，形成更好的恐惧应对机制。

最新的研究发现，肠道微生物也在悄悄参与宿主的恐惧行为，不管是恐惧信号的识别还是对于恐惧的记忆。

在社牛还是社恐，干肠道菌群什么事啊？，食与心介绍了肠道菌群在社交恐惧中的作用，本期让我们了解肠道菌群对于非社交恐惧（恐惧、害怕、惊恐等）的影响。

1. 恐惧行为和恐惧记忆与肠道菌群密切相关（幼年）

文章：Infant gut microbiome composition is associated with non-social fear behavior in a pilot study

期刊：Nature Communications

日期：2021年6月

研究者对34名婴儿在1月龄到1岁时进行回访，这个时期也是大脑、菌群和恐惧行为发展的关键时期。为了减少剖腹产、抗生素暴露和喂养方式的多重影响，纳入研究的婴儿均为顺产、未使用抗生素和纯母乳喂养，直到1个月时首次进行研究访问。在这项研究中，科学家研究了1个月和1岁时肠道微生物组的特征是否与每个年龄参与恐惧回路的大脑区域的体积以及 1 岁时的恐惧行为相关性。

研究发现：

婴儿1岁时的肠道菌群组成与非社交恐惧（包括面部恐惧、发声困难、身体恐惧、惊吓反应）相关。
拟杆菌属减少，韦荣球菌属、小杆菌属及梭菌目的增加与非社交恐惧行为的增加相关。
1 年时由拟杆菌主导的肠道微生物群落与较少的非社会恐惧有关。相对更成熟的 1 年肠道微生物组可能会通过减少对非社会威胁的反应来加速恐惧行为的成熟。
菌群与大脑恐惧相关区域的发育相关。1个月链球菌相对丰度与1个月杏仁核体积和内侧前额叶体积呈显著负相关，1岁时的β多样性与与杏仁核体积相关。

【这项研究主要通过行为抑制（即在面对新刺激或情况时表现出恐惧和退缩的倾向）评估恐惧行为，即在面对新刺激或情况时表现出恐惧和退缩的倾向。】

2017年，研究者就在小鼠中发现了恐惧与肠道菌群的关联。（The microbiome regulates amygdala-dependent fear recall | Molecular Psychiatry (nature.com)）

与拥有菌群的常规小鼠相比，无菌小鼠对于恐惧条件再现显示出更少的凝滞表现（僵住不动）；将常规小鼠的菌群移植给无菌小鼠，小鼠的凝滞表现增加，与常规小鼠无差别。简单地说，就是拥有正常菌群的小鼠对于恐惧刺激的记忆更加深刻，恐惧更难消除。

对于杏仁核的分析显示：无菌小鼠杏仁核体积增加，杏仁核功能亢进，杏仁核转录组异常，多种即刻早期基因、及涉及神经活性、突触传递、神经系统发育的基因的基线转录明显增加。

可见个体的恐惧行为和神经生理反应均与肠道菌群密切相关。与大脑相似、肠脑（肠道菌群+肠）竟然也是恐惧反应的重要生理基础之一。

【恐惧研究中最常用的范式是巴甫洛夫恐惧条件反射。这是一种进化上保守的联想学习过程，对于生物体的生存及其对中性刺激做出适当反应的能力至关重要，这些刺激能可靠地预测危险或厌恶的结果。当重复的线索呈现不再与无条件的刺激（如足部电击）配对并且生物体学会相应地改变其行为时，就会发生消退学习。环境威胁过去后消退学习的缺陷与心理和神经疾病有关。

这种实验主要包括以下步骤：

（1）建立条件性恐惧，在动物进入条件性恐惧箱（底板可通电）后，发出声响同时电击，多次训练后让老鼠将声音和电刺激关联起来，对声刺激形成恐惧。
（2）单独发出声音没有电击，老鼠也会出现恐惧反应。
（3）恐惧记忆的消退，指多次只有声刺激而没有电刺激的训练后，老鼠会不再恐惧声音刺激。
（4）恐惧记忆复现，指恐惧记忆建立后，间隔一段时间复测时老鼠对于声刺激的恐惧反应，恐惧反应越强，说明老鼠的消退越差。

在啮齿动物中，条件性恐惧反应通常通过凝滞、抑制杠杆按压或惊吓增强来测量。在人类恐惧条件反射中，条件刺激（威胁线索）与厌恶性无条件刺激配对的试验通常与不同的条件刺激（安全线索）之后永远不会跟随无条件刺激的试验交错进行。人类的典型测量包括皮肤电导、惊吓增强、口头报告和行为反应。】

2. 恐惧记忆的消退能力与肠道菌群密切相关

文章：The microbiota regulate neuronal function and fear extinction learning

期刊：Nature

日期：2019年10月

研究发现：与常规小鼠相比，抗生素处理小鼠的细菌负荷降低了600倍，恐惧反应的习得能力没有改变（体重、进食和饮水量也没有改变），但是消退学习能力和条件性凝滞反应受损。相比于常规小鼠，抗生素处理小鼠（抗生素耗竭菌群）和无菌小鼠（生来缺乏菌群）的恐惧消退学习能力均受到损伤。

这项研究表明：来自肠道微生物群的信号对于条件性恐惧反应的最佳消退/消除必不可少。

研究者进一步实验发现：恐惧消退并不依赖于迷走神经和适应性免疫系统，而依赖于内侧前额叶皮层（mPFC ）。抗生素处理后，小鼠mPFC的兴奋性神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、和少突胶质细胞的基因表达发生改变。

小胶质细胞能通过动态调节修剪突触和调查其局部微环境，这对于对维持神经元功能和大脑健康很重要。而无菌和抗生素处理小鼠的小胶质细胞表现出一种不成熟的状态。

双光子激光扫描显微镜和基因编码的钙传感器的量化分析结果显示：消退学习过程中抗生素处理小鼠的突触后树突棘重构受损，无菌小鼠也有相似表现，但两者的压力激素皮质酮水平并没有异常。

另外，菌群失调还会破坏与学习相关的突触后树突棘形成，并干扰多细胞音调编码集合的出现。（研究中将不同音调与电击刺激配对，恐惧反射确立需要能将音调与电击关联起来，把某种音调作为电击的指示信号，而消退需要能解除音调与电击的关联，把音调确立为无害因素）

既然肠道菌群与恐惧消退能力有关，那么细菌发挥重要作用呢？

研究者将分解丝状菌单独定植无菌小鼠，发现不能改善小鼠的消退学习能力。此外，梭状芽孢杆菌属、肠杆菌属、以及 Schaedler 菌群（ASF）都不能增强消退学习能力。这些结果说明：恐惧消退学习和恐惧行为减少需要多样化的肠道菌群参与。

肠道菌群对于恐惧消退的影响还有关键期。小鼠断奶前修复菌群能恢复消退能力，断奶后恢复则不能修复消退能力。

研究者通过高效液相色谱-质谱联用方法检测分析，确定了四种关键代谢物——硫酸苯酯、邻苯二酚硫酸盐、3-（3-磺氧基苯基）丙酸（所有酚类化合物）和硫酸吲哚。微生物可能是通过调节这四种代谢物来改变神经细胞的生长和表达，从而影响恐惧消退。

3. 垃圾食品能损害恐惧记忆消除能力

文章：Exposure to an obesogenic diet during adolescence leads to abnormal maturation of neural and behavioral substrates underpinning fear and anxiety

期刊：Brain Behavior and Immunity

日期：2018年5月

研究者将大鼠分为两组，一组从青春期开始进行西式饮食，一种正常饮食，60天后进行恐惧相关测试，结果发现：

与对照组大鼠相比，西式饮食组大鼠在饮食干预5周后体重显著增加，60天后基础听觉惊吓反应减小，基础焦虑水平增加，但是对于天敌气味（猫尿）、光和电击的惊吓反应未受影响。(西式饮食是什么？为什么会让人生病？)

恐惧条件反射测试显示，西式饮食组大鼠的恐惧学习能力受损，更难以将声音刺激与电击/强光威胁关联起来。

恐惧消除训练显示，西式饮食组大鼠的恐惧消除能力受损，也就是说这些大鼠在将声音刺激与电/光威胁建立联系后，难以解除这种联系，即便只有声音刺激也会非常恐惧。恐惧记忆无法消退也是创伤后应激障碍的主要症状。

生理生化检测显示，西式饮食组大鼠的粪便皮质酮（压力激素）水平增加，大脑星形胶质细胞增多。

神经影像学分析显示，西式饮食组大鼠的侧前额叶皮层（mPFC ）和杏仁核的水迁移率发生了显著改变，且这些大脑结构改变与恐惧学习能力和恐惧消除能力显著相关。

那么青春期西式饮食造成这些异常能否在后期通过饮食调整修复呢？

研究者又做了另一个实验，在大鼠西式饮食4周（30天）后更换为正常饮食。结果发现，饮食调整大鼠的一些异常得到了改善，但基础听觉惊吓反应和mPFC的损伤未能修复。

也就是说，青春期西式饮食造成恐惧相关行为和大脑异常有些无法通过饮食修复。这可能与恐惧的发育有关，虽然杏仁核是恐惧反应的中心，但青春期是杏仁核-mPFC 连接发育成熟的关键时期。

不过这并不意味着恐惧相关损伤成年时无法修复，因为饮食主要是通过调节肠道菌群来发挥作用，而肠道菌群是可以通过多种方式调整的，饮食只是其中一种方式。

4. 成年后还能修复恐惧反应吗

文章：Treatment with a heat-killed preparation of Mycobacterium vaccae after fear conditioning enhances fear extinction in the fear-potentiated startle paradigm

期刊：Brain Behav Immun

日期：2019年6月

研究者将成年大鼠随机分为2组，一组作为干预组，连续三周每周接受一次在热灭活牛分枝杆菌的皮下注射，一组作为对照组，同样时间注射无菌载体溶液。注射完成后再过三周，进行恐惧条件测试。

结果发现，与对照组大鼠相比，干预组大鼠的恐惧消除能力显著增加。

该团队随后的研究进一步显示，热灭活牛分枝杆菌免疫能以压力依赖性的方式增强恐惧消除能力。也就是说，当暴露于无法回避的恐惧/压力创伤后，提前注射热灭活牛分枝杆菌能帮助消退恐惧记忆，促进恢复。（Immunization with a heat-killed preparation of Mycobacterium vaccae NCTC 11659 enhances auditory-cued fear extinction in a stress-dependent manner - ScienceDirect）

牛分枝杆菌是一种土壤中的常见微生物（寻找有益微生物之旅1：乌兰哈达火山草原和甘南草原与母牛分枝杆菌），十几年前就被发现是成人快乐程度的影响因素之一，这项研究进一步加深了人们对这种土壤微生物的认识。幼年获得牛分枝杆菌不仅能让人长大之后更加快乐，也能让人对于恐惧记忆的处理更加成熟，更不容易出现焦虑和抑郁类心理问题。即便是成年后，牛分枝杆菌依然能帮人消退恐惧记忆，增强人在恐惧事件后的恢复能力。

食与心研究室多年来一直强调多接触大自然，多让孩子出门玩泥玩土也是为了让孩子们能通过自然的方式获得土壤中包括牛分枝杆菌在内的各种微生物。

另一项研究发现进一步确认了成年人的恐惧与菌群的关联。进行过化疗（会改变菌群）的浸润性乳腺癌患者，其对于癌症复发的恐惧与肠道菌群相关。较高的癌症复发恐惧与较低的菌群多样性、较低的厚壁菌门丰度、较高的拟杆菌门丰度、较高的拟杆菌属丰度、较低的Lachnospiraceae.g和瘤胃球菌属丰度相关。（Impact of chemotherapy on the association between fear of cancer recurrence and the gut microbiota in breast cancer survivors - ScienceDirect）

食与心温馨总结：在日常生活中，人类不可避免会遇到各种不期而遇的恐惧事物，在事件发生后确认哪些因素是危险信号，哪些是无害信号，从而只对危险信号做出应对，而对于无害信号放松警惕，这就是一个需要不断学习的过程。恐惧学习能力的受损会降低个体的生存能力，增加焦虑抑郁的概率。

经历恐惧性事件后，对于恐惧记忆的消退也是一种能力。30年前卢旺达大屠杀事件后，很多目睹过凶残过程的儿童难以消除当时惊吓的印象而引起了全世界心理学研究者的关注。当时并没有肠道微生物与恐惧记忆方面的关联研究，因此让恐惧记忆无法消退导致的创伤应激障碍和焦虑症问题非常棘手。

良好的恐惧学习、恐惧消退以及恐惧应对能力不仅需要心理和认知层面的努力，别忽略人类的那百分之九十——共生微生物的参与。肠道菌群失调会损害恐惧记忆消退，让人深陷恐惧之中，难以自拔。不良饮食会扰乱菌群，不仅损害恐惧消退能力，还会削弱恐惧学习能力，让人难以区分危险信号和无害信号。我们也是否不能忽略在地震洪灾火灾等救助中，大量含各种添加剂的食品对亲历者们的后续影响。

具体到日常事件，如果孩子怕这怕那（害怕很多东西），或者不能认识危险信号（傻大胆），不妨想想平时的饭吃对了没有。饮食健康对人生的任何一个阶段心理和行为的影响都不能忽略。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU4MDM5NDE5Nw==&mid=2247495801&idx=1&sn=5e5ad8773eaac3d9855b2ef5953e181b

食与心

梁姗，日本未来食品研究所所长。金锋，中国科学院心理研究所PI研究员。

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