上期一文做了一些痛觉知识铺垫，本期继续这个话题。疼痛是一种与实际或潜在组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验。疼痛的体验是几个部分相互作用的结果：受体、参与调节疼痛感知的神经递质、与疼痛相关的情绪和记忆。
疼痛始于伤害感受器的激活，伤害感受器是位于皮肤、关节囊、骨膜、韧带、肌肉、角膜、牙髓和内脏器官中潜在或实际损伤的传感器。伤害感受器是游离神经末梢，可受到生物、电、热、机械和化学刺激（如组胺、P物质、缓激肽、乙酰胆碱和前列腺素）刺激。
急性疼痛是一种身体的自然警报系统，可以保护人体免受或者减少组织损伤。慢性疼痛（持续时间超过三个月）是与损伤、病症或疾病（即关节炎、功能性胃肠道疾病、炎症性肠病、糖尿病或肿瘤生长）相关的持续性疼痛。
慢性疼痛则被认为是一种疾病状态，约三分之一美国人患有慢性疼痛。大部分中国人有承受痛苦、善于忍耐的特点，这一比例即便更高也大部分不会得到重视 。还有不少人一直把疼痛作为疾病的症状表现，主要针对疾病进行治疗，疼痛被视为患病后无法避免的理所当然，于是这问题本身也就往往被轻视甚至无视。小孩子的疼痛可能还能得到大人的心理安慰，大人的疼痛更多靠自己的默默忍受。殊不知，长期的疼痛不仅会降低人的情绪和工作能力，还会诱发抑郁、药物甚至毒品成瘾、乃至自杀等严重后果。
实际上，随着肠道微生物研究的深入，人们对于疼痛的认识有了完全不同的看法。在怕痛并非脆弱，肚子里的痛觉敏感菌是关键中，食与心就介绍了肠道菌群在痛觉敏感性中的决定性作用。本期介绍各种慢性疼痛与肠道菌群的关联。
粪菌移植手段是确定肠道微生物与某种性状/疾病因果关联的简单明了方法之一。如果将病人的粪便菌群移植给无菌动物，动物也表现出相似的疾病表现；或将健康人的粪便菌群移植给患者，疾病症状随着菌群置换而消失，科学家则会认为这种疾病与患者的菌群间存在因果关联。
除了粪菌移植，孟德尔随机化研究提供了另一种确定因果关联的方法。最新的孟德尔随机化研究确认肠道微生物与12个部位慢性疼痛存在直接关联，包括头痛、眼痛、面部疼痛、颈部或肩部疼痛、背痛、膝关节痛、髋部疼痛、肢体疼痛、关节痛、纤维肌痛、胸椎疼痛以及涉及四肢、背部、颈部和腹部的疼痛。【1】双歧杆菌科与偏头痛的风险较低有关。草酸杆菌属与腰痛风险增加有关。肠道微生物的代谢物血清素和甘氨酸与更高的四肢疼痛风险有关。另一项孟德尔随机化研究也发现：椎间盘退变（IVDD）、腰痛（LBP）和坐骨神经痛也与一些肠道微生物及其代谢通路有因果关联。【2】
既然异常的肠道微生物与慢性疼痛有如此密切关联，能否通过调整菌群来改善疼痛呢？
内脏疼痛是指由内脏器官或“内脏”引起的疼痛，在神经机制和对疼痛处理的感知方面与躯体疼痛不同。
以最受关注的胃肠道疼痛为例，疼痛并不总是与内脏损伤有关，疼痛的定位和弥漫性差，疼痛是在远离其来源的位置被提及或感知的，并且疼痛伴随着运动和自主神经反射，如呕吐和恶心。功能性胃肠病是内脏疼痛经历中最普遍的疾病，也是从前所说的身心疾病，明明没有任何明显的器质病变，就是经常腹痛难忍。肠易激综合征（IBS）和炎症性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）患者的内脏痛觉敏感性也明显增加。此外、功能性消化不良和婴儿绞痛等也伴随着内脏疼痛问题。
而这种异常的内脏痛觉敏感性与肠道微生物密切相关。将IBS患者的粪便菌群移植给无菌大鼠会增加大鼠的腹胀敏感性。
与常规小鼠相比，无菌小鼠的内脏痛觉敏感性显著增加（通过结直肠扩张引起的痛觉反应检测），痛觉相关信号通路和大脑痛觉相关区域基因表达改变。即便是成年无菌小鼠，定植了常规小鼠的菌群后内脏疼痛敏感性也能降低。抗生素处理不仅会扰乱实验动物的肠道菌群，也会改变内脏痛觉敏感性，而补充益生菌则能将内脏痛觉敏感性恢复正常。
不管是幼年还是成年的不幸遭遇都会增加内脏痛觉敏感性。【3】将尿液组胺含量高的IBS患者的粪便菌群移植给无菌小鼠，小鼠不仅尿液组胺水平增加，内脏痛觉敏感性也明显增加。将这些小鼠的结肠组织上清液与健康小鼠的伤害感受神经元一起培养，发现神经元活动显著增加，提示了高尿组胺IBS患者菌群会过度激活伤害感受神经元。进一步的研究发现，增加的组胺主要由产气克雷伯氏菌生成，并通过组胺增加内脏痛觉敏感性。乳酸杆菌不能直接抑制产气克雷伯氏菌，但能通过降低pH值抑制组胺产生，进而降低内脏痛觉敏感性。产气克雷伯氏菌可产生组胺，通过组胺4受体（H4R)促进肥大细胞增殖，进而增加与肥大细胞共定位的伤害感受神经元，从而升高内脏痛觉敏感性。【4】另一项研究模拟了炎症性肠病的情况，使用的是DSS（右旋糖酐硫酸钠）诱发的小鼠肠炎模型，发现伤害感受神经肽P物质能以微生物群依赖性方式促进TRPV1 伤害感受器发挥组织保护作用。而伤害感受的破坏会导致P物质的水平降低，小鼠出现更严重的炎症和有缺陷的组织保护修复过程。与健康人相比，IBD患者的结肠组织中对TRPV1 伤害感受器的神经支配显著减少，伤害感受相关神经肽的基因表达改变。【5】内脏痛觉系统异常可能是IBD难以自愈的重要原因之一。食与心所在研究室也发现，瑞士乳杆菌NS8能够改善IBS患者的情绪（减少焦虑和抑郁，增加自信心），增加IBS模型大鼠结肠P物质含量；提升改善IBD患者情绪和生活质量，减轻肠炎小鼠的肠道炎症，对内脏痛觉感受系统的修复可能也是NS8发挥作用的途径之一。另外实验室过去经常被研究所里的女生找来寻求NS8酸奶解决痛经，以及有”五十肩“”肩周炎“的患者来寻求NS8酸奶，降低体内产生过多的酒石酸和运动后乳酸堆积疼痛。虽然很多益生菌具体精确的止痛功能尚未完全被揭示和阐明，至少这些效果显著程度在心理研究所的研究人员们的感受和理解中，完全可以排除心理暗示的因素。已经确定，对于通常所说的腹痛，通过补充益生菌等方式调整菌群不仅能减少炎症，也能减轻痛苦。尤其是对那些找不到病因的腹痛，通过菌群调整减小内脏痛觉敏感性可能是一个好的解决方法。肩周炎的患者食用NS8酸奶后的体会也是非常明显，比如不少人说手臂已经长期不能高抬，吃一段时间后发现情况已经完全不同。
创伤性损伤和手术是躯体疼痛的最常见诱因。全世界每年进行超过 3 亿例外科手术，多达20-56% 的患者在通常进行的手术后会出现慢性疼痛。
术后疼痛主要是伤害性和炎症性的，短暂的外周和中枢敏化在手术后几天或几周内消退，比如麻药效果消退后的反弹痛（麻醉剂效果消退后最初几个小时内遇到的急性疼痛增加）。但是，当疼痛持续超过 60-90 天时，它会转变为慢性或持续的术后疼痛。尽管人们已经认识到术后疼痛的普遍性，并且疼痛管理技术有所改进，但术后疼痛控制不佳仍然是全球尚未解决的重大挑战。传统的镇痛药和干预措施在治疗术后疼痛方面通常无效或部分有效，导致慢性疼痛状况，并产生相关的社会经济影响和患者的生活质量下降。【6】2021年爆火的美剧《成瘾剂量》（英文名Dopesick）就显示了因创伤/手术后服用止痛药奥施康定/Oxycodone最后却对止痛药上瘾的悲剧。中国也常常听说有人经常到医院开出大量止痛药的情况，吃止痛药成瘾。清肠和麻醉是很多外科手术前的常规步骤，而这两种操作都会影响菌群。清肠不仅会减少粪便和细菌量，也会改变菌群的组成。体外给予异氟醚和七氟醚（而非丙泊酚）可增加致病性大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠杆菌和铜绿假单胞菌的运动性和生物膜形成，这两种变化都与细菌毒力增加有关。不同类型的外科手术往往会导致潜在致病菌（如假单胞菌、葡萄球菌和肠球菌）增加，而乳酸杆菌和双歧杆菌减少。麻醉对肠道环境的影响也被认为是术后神经炎症和认知功能障碍发展的重要诱因。（手术后人会变笨吗）
作为愈合过程的一部分，手术切口创伤会引起炎症反应。炎症降低了伤害感受器的疼痛阈值，并增加了个体的疼痛反应。释放的促炎细胞因子不仅在局部，而且在脊髓背角组织中都会加剧术后疼痛，导致神经元过度兴奋和外周敏化。皮肤深层切口会引起机械痛和热痛，类似于皮肤创伤的情况（红肿热痛脓）。除了皮肤炎症，深层炎症（比如手术器官的炎症、肠炎、类风湿性关节炎、骨关节炎等）也能引起严重疼痛。炎症是大部分术后疼痛的驱动因素。此时的压力状态（比如对手术的恐惧）则会进一步放大痛觉感受。
某些益生菌似乎能够调节肠道微生物群以预防或减轻炎症疼痛，其有益作用是其多方面作用的结果：通过增加抗炎细胞因子的表达来控制促炎信号传导，或通过直接限制特定促炎细胞因子的生物利用度，或通过调节压力反应轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）来减小手术引起的压力反应。【7】瑞士乳杆菌NS8和发酵乳杆菌NS9对于免疫（增加抗炎症细胞因子IL-10，抑制促炎症细胞因子IL-1β）和压力反应轴的调节在多种动物模型中都得到炎症，对于疼痛的减轻可能也是它们的作用方式之一。食与心和多位朋友在拔牙的时候也体验和分享过NS乳酸菌的镇痛效果。一位补充NS乳酸菌的朋友在手术时还很奇怪病友怎么反应那么激烈是不是太脆弱了，自己就完全没什么痛苦。还有多位癌症患者，食用NS乳酸菌后很少感受到治疗带来的痛苦，而经常对住院同病病友们的痛苦呻吟感到不解。在以往与医生交流中，食与心与麻醉医师探讨过关于术前麻醉问题，提出过大量食用有益微生物，在手术中可以降低疼痛阈值而减少麻醉药物剂量的可行性。下面的表格汇总了一些研究报道的益生菌在不同情况下对于疼痛的影响及可能作用机制。除了皮肤炎症和内脏炎症，对于类风湿性关节炎和骨关节炎等慢性炎症性疾病，补充益生菌也有助于减轻疼痛。一些肩背疼痛的研究也指出肠道酵母菌的过度增殖可以增加酒石酸的产量，而这个产物往往会扩散到肩背，引起强烈酸痛。乳酸杆菌对于酵母有比较好的抑制作用。
在患有慢性疼痛的人中（欧洲为 25-30%），神经性疼痛的患病率约为 20%。神经性疼痛（neuropathic pain， NP）是由躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的。其病理生理学特征为错综复杂的神经功能障碍网络、适应不良的可塑性和错综复杂的免疫反应。NP通常被描述为与电击和麻木相关的“刺痛”，是一个影响患者生活质量的相当大的医疗挑战。当前治疗干预措施的疗效有限，而且往往具有显著的副作用。与伤害性疼痛的症状相比，神经性疼痛的症状在性质上有所不同。神经性疼痛通常被描述为类似电击或刺痛的感觉，通常与感觉障碍（麻木或刺痛）和自主神经体征有关。化疗诱导的周围神经病变是使用许多常用抗癌药物治疗时常见的副作用，会损害患者的预后，并显著降低患者和癌症幸存者的生活质量。其特点是症状多样，包括肌肉抽搐、不适、肌肉无力、麻木、烧灼感和刺痛感，并具有典型的“手套和袜子”分布。临床研究发现，化疗前菌群组成可预测术后疼痛情况。动物实验发现，改变菌群能改变化疗引起的神经性疼痛，补充益生菌或者粪菌移植能缓解化疗药物的神经毒性，可能通过抑制LPS-TLR4-NFκB通路来减轻神经性疼痛。腰痛（Low Back pain， LBP）指位于肋缘下方、臀下皱襞上方的疼痛，伴或不伴有腿部疼痛。当腰痛持续超过12周时，则被认为是慢性腰痛。孟德尔随机化研究已经确定了腰痛与肠道菌群的因果关联，动物和临床实验也发现，补充益生菌能减轻腰痛个体的炎症水平，缓解疼痛。此外，对于带状疱疹后遗神经痛、糖尿病神经性疼痛、创伤诱发的神经性疼痛和偏头疼等，调整肠道菌群都有积极影响。【8】食与心曾经也体验过神经性疼痛，虽然当时对此并不太了解。博士期间，由于实验不得不每天在恒温恒湿的动物房长时间站立（每天10小时以上），加上压力大，食与心一度感觉大腿有刺麻感（就像有细密的冰凉雨丝落在腿上，虽然根本没有淋雨）。后来在规律运动、健康饮食及益生菌的干预下这种情况才消失。食与心的老师前些年在西班牙带状疱疹感染，大量服用了NS8/NS9菌株之后，调侃地说：人家都说这个病疼得死去活来，我怎么就没有这样的感觉呢。其实老师20多年来一直研究和体会实验室的研究成果，我们大家看到老师在很多摔倒外伤的情况下都是泰然自若，这也更加让我们每个人相信自己对微生物的认识。老师还说，他在2022年新冠感染后最难受的感觉是身上的肌肉酸痛，但大量服用NS乳酸菌胶囊后，一天半的时间就完全止痛和恢复了正常工作，可谓神速。
食与心温馨总结：人的痛觉感知受肠道微生物影响，不管是急性疼痛还是慢性疼痛都与肠道微生物密不可分，针对肠道微生物来改善疼痛已经成为镇痛领域的新热点。
不管是内脏疼痛（如肚子疼）、手术后疼痛、神经性疼痛，还是头疼腰疼，补充益生菌都能通过调节痛觉系统、降低炎症水平，改善压力反应轴功能等减少痛苦，促进康复。与其他感觉不同，疼痛是一种很难受、并很难被人理解的感觉，不同人的体验差异甚大。有时候你看到人家那种痛苦呻吟也许会说，有那么疼吗？！每个人自己的生理状况不同，我们可能真的永远不能设身处地的感受别人那种看似夸张的疼痛。无视疼痛这种身体信号并不能解决问题，而被别人无视或认为装蒜也会让痛苦感受加剧。疼痛并不是理所当然的事，而是身体内/外损伤的报警信号。比如心脏和大脑要出问题的时候，你恰好吃了止痛药而没有亲身体会疼痛，同时放下一切活动而静躺，很可能被麻醉失去痛感而让人同时失去生命。跑马拉松的时候如果吃了兴奋剂，抑制了缺氧带来的肌肉乳酸释放的那种疼痛，可能会让人跑到彻底窒息都不停下来。从这些意义上说，必须有的痛感永远是必要的。但是无病呻吟的那种慢性疲劳综合征带来的疼痛会让人病态逐渐积累和加剧。疼痛也不是无法解决的问题，虽然医学并没有绝对安全并无副作用的治疗疼痛方式，但生命科学和分子机理研究让人发现了导致问题的原因和解决问题的方法。好的乳酸杆菌不是药，但是它们能够在这样的状况下表现出比药还要出色的能力，这样的研究和思路确实为我们打开了一扇通往自己帮助自己的大门。看来减小自己的痛觉敏感性，减少痛苦并不是难事。如果你认真看了这两篇文章，今后当家人、朋友或者自己遭受疼痛（尤其是慢性疼痛）时，不妨试试通过健康的饮食、活性发酵食物、益生菌、或者运动等方式调整菌群。其实很多最常见的问题，比如人们常说：”牙疼不是病，疼起来真要命“，如果你真的要吃镇痛药物，建议看看电影《成瘾剂量》（英文名Dopesick），了解一下后果。其实这种医学干预也无法解决你的问题，也许只有你自己可以帮助自己。食与心最后想谈自己的心得体会：疼痛并非完全是坏事，至少告诉你不能再无视身体的警告。但是过度疼痛会引发自己和家人以及周边人们的不安。如果把疼痛的阈值适当通过共生微生物升高，一定也可以享受高质量的生活，并且更愿意主动投入身体锻炼和活动。
- Multiple reports on the causal relationship between various chronic pain and gut microbiota: a two-sample Mendelian randomization study - PMC (nih.gov)
- Causal associations between gut microbiota with intervertebral disk degeneration, low back pain, and sciatica: a Mendelian randomization study | European Spine Journal (springer.com)
- Animal models of visceral pain and the role of the microbiome - PMC (nih.gov)
- Histamine production by the gut microbiota induces visceral hyperalgesia through histamine 4 receptor signaling in mice | Science Translational Medicine
- Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote tissue protection: Cell
- Postoperative pain and the gut microbiome - PMC (nih.gov)
- Probiotics in Postoperative Pain Management - PMC (nih.gov)
- Gut Microbiota Modulation and Its Implications on Neuropathic Pain: A Comprehensive Literature Review - PMC (nih.gov)
