调整菌群能改善抽动症吗

文摘   2024-08-22 06:00   日本  
在2018年的肠道微生物在抽动秽语症中的作用和应用一文中,食与心介绍了抽动症这种神经发育障碍跟肠道微生物的关联。早在很多年前,食与心所在实验室开展的一系列研究发现了很多良好的控制方法,6年过去了,科学家在这个领域有了更深入的发现,本期食与心就跟大家分享下这些进展。
首先我们先简单了解下抽动症。


抽动秽语综合征 (Tourette syndrome,TS,妥瑞氏综合症) 是一种神经系统疾病,可能导致突然、不受欢迎和不受控制的快速和重复运动或称为抽搐的声音。
很多人看过一部2008年拍摄的美国电影【叫我第一名(front of the class)】,里边的主人公布拉德就是一个典型的患者。不由自主的发声和抽动很多情况下被人们、甚至被自己的亲生父亲误以为故意所为。因此实际情况是患有TS的人在社会上也备受歧视,甚至被人模仿开涮。在我国曾经比较罕见的这种疾病,现在飙升到有上千万患者,而且患者群体正在迅速继续扩大。


TS多数没有直接伤及头脑,大岁数患者认知状态和聪明程度没有明显损伤,但是不排除有些人在社会上不断受到歧视、排挤或贬损还会引发其他心理或行为问题。
除此之外,还有暂时性抽动症(抽动或者发声不超过一年)和慢性抽动症(只有抽动或者发声一种问题,超过一年)两种抽动障碍类型。
TS患者往往还会伴随其他心理或行为问题。
TS患者在不同环境下可能诱发以下一种或多种症状:注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、强迫症(OCD)、自闭症谱系障碍(ASD)、焦虑症、学习障碍、行为问题(常见问题包括攻击性、愤怒管理问题以及情绪和社交调整问题)、睡眠问题(可能包括入睡和保持睡眠困难以及白天过度嗜睡)、感觉处理问题(一些 TS 患者难以组织和响应与触觉、味觉、嗅觉、声音或运动相关的感官信息)。这些行为和状态最值得监护人和学校及时观察和提供改善条件。
TS青少年和成人还可能引发抑郁症、双相情感障碍、成瘾行为、以及社交技能缺陷和社会功能困难等问题。
抽动秽语症的的全球发病率约0.8%,中国却超过1.7%。尽管世界上医学上目前都没有报道过治愈案例和方法,至多通过药物(精神类药物)和行为治疗控制或者改善,不过食与心所在实验室早在十多年前就已经观察和认定TS是肠道微生物相关的疾病。从本实验室的研究观察和总结的角度上,推荐过饮食—微生物—肠管—大脑—神经这一条链的干预方式,为很多参与者带来了成功的曙光。最近这方面的研究又有一些有意义的发现,其进展可能给患者和家长带来更多的希望。


1. 将健康儿童的菌群移植给抽动症儿童能改善抽动症
肠道菌群研究关注某一个疾病是否有肠菌嫌疑,首先最简单明了的方法就是用肠道菌群交换的方式来证明。
先前研究早就发现:与健康儿童相比,抽动秽语症儿童的肠道菌群发生了明显改变;拟杆菌(目和纲水平)丰度与抽动秽语症有负向关联。【1】
研究者招募了5名抽动秽语症儿童(7-10岁,病程1.5-4年,无链球菌感染),将健康儿童的菌群移植给患儿,并进行8周的追踪。结果发现:粪菌移植能快速改变抽动秽语症儿童的菌群,伴随着移植后8周内4名患者抽动症状稳步改善,其中一名抽动症状完全消失,但有1名患者移植后也无明显变化。【2】
这项探索性研究显示了通过粪菌移植治疗抽动症的可能性,但样本量较小,追踪时间较短,尚无更大规模和更长期的研究来检测这种方法的效果。


2. 将抽动症模型小鼠的菌群移植给缺菌小鼠能诱发抽动症
这项研究更加直观。研究者使用四−13,3′-亚氨基二丙腈(IDPN)诱发小鼠抽动症,结果发现:与对照组相比,抽动症小鼠的肠道菌群组成发生了明显改变,血清5羟色胺(5-HT)水平显著降低。表明抽动症模型小鼠的建立是成功的。然而将健康小鼠的菌群移植给那些抽动症小鼠,患者小鼠的不仅菌群改变,抽动症状显著改善,血清5-HT含量也显著升高。【3】
这项研究直接提示:抽动症症状可通过移植患病个体的菌群传递给另一个个体,患病个体也能通过接收健康个体的菌群来控制症状。抽动症相关菌群可能通过影响5-HT这种重要神经递质的代谢来影响行为表现。表明抽动症不是一个遗传或先天的疾患,而是由于肠道微生物结构性变化导致的一种状态。这项研究更让人们相信,肠道微生物的结构性调控可以改变症状本身。

3. 益生菌干预改善抽动症
研究者先通过灌胃给大鼠补充两周植物乳杆菌或者氟哌啶醇(haloperidol ,TS治疗药物),然后通过连续两天静脉注射2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺(DOI)诱发抽动症,最后分析提前处理能否改善抽动症。【4】
结果发现:模型组大鼠出现了明显的抽动样症状,比如背部肌肉抽动增加,头颈身体颤抖增加(wet dog shake ,类似于落水狗爬到岸上身体甩水的动作),刻板行为增加。同时,模型组大鼠的惊吓反射的脉冲前抑制 (prepulse inhibition)受损。
前脉冲抑制 (PPI) 是一种神经现象,其中较弱的预刺激(前脉冲)能抑制生物体对随后的强刺激(脉冲)的反应,在惊吓反射中常出现。但在多种神经和心理障碍中,脉冲前抑制的能力受损,比如恐慌症、强迫症 、亨廷顿舞蹈症、夜间遗尿症、注意力缺陷多动障碍、 抽动症、精神分裂症、阿尔兹海默症和帕金森症等。
与抽动症模型组相比,饲喂植物乳杆菌能显著减少抽动症状,避免脉冲前抑制损伤。
进一步的分析显示:DOI诱导纹状体和前额叶皮层多巴胺(DA)异常外流,而提前摄入植物乳杆菌改善了DA代谢,提高了这两个区域的去甲肾上腺素水平。植物乳杆菌还增加了 DA 转运蛋白和 β抑制蛋白的表达,还调节了外周 5-HT 水平,并塑造了盲肠微生物群组成,被认为有助于缓解 DOI 诱导的菌群失调。


的能力更强。与药物氟哌啶醇相比,植物乳杆菌改善行为的能力相当,不过调整神经递质(如多巴胺)系统的能力优于药物。
食与心所在研究室的研究也发现,瑞士乳杆菌NS8在遗传型抑郁症模型中能提升多巴胺系统,改善去甲肾上腺素系统和5-HT系统,增强下丘脑-垂体-肾上腺素(HPA)轴功能。在压力诱发的抑郁模型中,NS8调节神经递质、HPA轴和免疫的效果更明显,优于发酵乳杆菌NS9和植物乳杆菌NS5。在高血氨模型中,NS8对于神经递质、HPA轴和免疫的改善也极为突出。对于顽固性癫痫、震颤和抽动,NS8也具有良好的改善效果。
以上研究显示:补充特定益生菌可调节菌-肠-脑轴功能,改善多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺等重要神经递质系统,从而预防和改善抽动症。

食与心温馨总结:十年前的研究观察积累,食与心所在实验室就肠道菌群异常在抽动秽语症这种神经疾病中发挥着重要作用这点坚信不疑。当前的研究将患者的菌群移植给健康个体可诱发抽动秽语症状,而把健康人的菌群移植给患者则能改善和控制症状这些研究结果更加明确了抽动症的原因。通过补充益生菌,增强菌-肠-脑轴功能预防和改善抽动症毫无疑问是代价最小,副作用最少的方法。
在实际上生活中,抽动秽语症的改善和控制有时变得困难,这与家长的不理解,老师的不了解,社会的不包容都有密切关系。很多家长看到孩子有抽动或发声表现的时候,真的会像小布拉德在汽车里被父亲呵斥的那样,或者被老师训斥,被同学笑话模仿等等,这些压力会进一步扰乱患者的肠道菌群,导致皮质醇、儿茶酚胺过度释放,让抽动症孩子的症状更重/频繁,甚至让孩子出现焦虑和抑郁问题。而抽动症状让孩子更难以融入集体生活,身心俱疲而难以面对社会。
事实上,食与心更想强调的一个最重要因素,就是饮食!在食与心实验室调查中发现,潜在的自闭症多动症和抽动症儿童青少年的饮食偏好更容易受口感驱动,另一方面家长由于无知而不考虑限制孩子的饮食。爱吃肉、油炸食物、甜食、甜饮料、零食、加工食品和精米白面等食物,而厌恶蔬菜、谷物和豆类等食物是很多孩子的高风险生活习惯。而这样的低质量饮食会扰乱菌群,滋长更多产生LPS(内毒素)和氨类的微生物,削弱菌-肠-脑轴功能,让抽动症状更加难以控制。最终让孩子陷入压力-低质量饮食-抽动-压力这样的怪圈中,难以走出。

实际上,食与心所在的肠脑心理学实验室经过长期研究总结了一系列的饮食方案,并在实践中完美证明认真控制好饮食就能改善或消除抽动。更严重的患者,严控饮食同时补充高质量微生物制剂也能取得良好的效果。食与心再次强调:
  • 你的饮食控制着你的肠道菌群。
  • 你的肠道菌群控制着你的消化系统,内分泌系统,神经系统和免疫系统。
  • 你的这四个系统的正常运行才是神经系统最良好运作的基础。

食与心会继续关注这一领域进展,敬请期待!

参考材料:
  1.  Gut Microbiota and Psychiatric Disorders: A Two-Sample Mendelian Randomization Study - PMC (nih.gov)
  2. The Efficacy of Fecal Microbiota Transplantation for Children With Tourette Syndrome: A Preliminary Study - PMC (nih.gov)
  3. Fecal transplantation can alleviate tic severity in a Tourette syndrome mouse model by modulating intestinal flora and promoting serotonin secretion - PMC (nih.gov)
  4. Lactobacillus plantarum PS128 ameliorates 2,5-Dimethoxy-4-iodoamphetamine-induced tic-like behaviors via its influences on the microbiota–gut-brain-axis - ScienceDirect

食与心
梁姗,日本未来食品研究所所长。金锋,中国科学院心理研究所PI研究员。
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