人们都知道，眼睛是心灵的窗户，而眼睛也是人类最珍惜的一个器官，希望通过自己明亮的眼睛去认识和了解世界。但是如何保持自己或者孩子的视觉能力不下降呢，大多数人真的不知道。
眼睛是人体主要的视觉器官。视觉是生物体感知、识别和解释来自周围环境的光刺激的过程。光线通过角膜进入眼睛，并通过晶状体聚焦在视网膜上。视网膜上的感光细胞（杆状细胞和锥状细胞）将光信号转化为电信号。杆状细胞主要负责夜间视力和黑白视觉，而锥状细胞负责白天视力和色彩感知。这些电信号通过视神经传输到大脑的初级视觉皮层（位于枕叶）。在这里，信号被初步处理，例如边缘检测、对比度识别等。经过进一步处理，这些信号传递到大脑的其他区域，如背侧通路（处理物体的位置和运动）和腹侧通路（处理物体的形状和颜色）。![]()
当大脑接收到视网膜的信号后，会根据先前的经验和认知模式来解释这些信号。例如，当你看到一只猫时，大脑会将它与“猫”的概念匹配，并赋予它意义，如“宠物”或“动物”。这种揭示也可能是错误的，杯弓蛇影就是因为将弓的影子与曾经对于蛇的记忆关联起来形成的视觉错误解释。以往大多数人认为视力好坏与读书用眼直接有关。还有光线照明度的说法，因此护眼灯和各种类型的眼镜矫正器应商而生。也有人认为视力好不好主要跟饮食有关，于是商业上也出现了各种护眼食品，花青素叶黄素等等。关注遗传学的人会更多调查家族近视的问题，关于高度近视有遗传倾向的研究过去有过很多报道。也有人认为老化和视力下降是并行事件，人老了视力不好是无法避免的，眼睛也会跟其他器官一样衰老。关于视觉能力下降原因的说法林林总总，莫衷一是。不善思考的人对视力异常最消极的对应就是针对眼睛治疗，比如戴眼镜、滴眼药或者手术，极少的人会考虑眼睛以外的其他因素。21世纪以来关注肠道微生物的科学家越来越多，缜密的研究提示：肠道微生物和眼表微生物在视力和眼睛健康中发挥着重要作用。![]()
与耳鼻口等感官器官相同，眼睛也是一个开放暴露的器官，表面也聚集着庞大的、多样化的微生物群。大部分眼表微生物能跟人类和动物互利共生，研究人员关注比较多的是栖息在人类和小鼠眼表的乳腺棒状杆菌。但也有些微生物会诱发感染，比如白色念珠菌和铜绿假单胞菌（原称绿脓杆菌）。在小鼠模型中，乳腺棒状杆菌能触发眼粘膜内的γδ T细胞产生IL-17，激活泪液中的抗菌物质，加强对侵入性白色念珠菌和铜绿假单胞菌的保护。【1】食与心就有过使用红霉素眼膏治疗结膜炎的经历，这就是通过抗生素消灭眼表的致病菌从而治疗疾病。
由于眼部暴露于花粉、灰尘以及多种不明微生物等外界物质，自然状况下动物界没有哪个动物试图通过用手指揉眼睛来清除异物，通常通过本能的眼泪等分泌物来自然冲洗。由于人类灵巧的手也常常会做特别多余的事情，结果将皮肤和手部的另类微生物移入眼球表面，所以人类的眼睛感染非常常见。比如睑缘炎（睫毛根部皮脂腺堵塞造成，常说的眼屎过多），患者的睫毛和眼泪样本中皮肤菌群比例增加。尽管妈妈说千万不要用手揉眼，孩子们哭天抹泪的动作也是屡禁不止。![]()
在单纯的眼部感染性疾病时，眼表微生物的作用很好理解；在累及眼睛的全身性疾病（比如糖尿病眼病和干燥综合征）时，肠道微生物的作用也容易理解。但在慢性眼病和视力异常中，肠道微生物又能发挥多大作用呢？下面食与心就来盘点下这方面的研究进展。
近视（Myopia或nearsightedness）指眼睛视觉成像未能聚焦于视网膜上，而是聚焦于视网膜之前的情形。患者在目视远物会模糊，而视近物相对清楚，眼睛屈光度变小而眼轴拉长，近视手术就是通过改变角膜的屈光度从而达到矫正视力的目的。
近视是最常见的眼睛问题，目前世界上近视人数约15亿人，占全球总人数22%。世界卫生组织（WHO）估计，到2050年，全球近视患病率将增加50%，高度近视（HM）将增加10%。（高度近视定义为屈光度小于-6.00 或眼轴长度大于26毫米，是一种严重的近视形式，可导致威胁失明的并发症，如黄斑变性、白内障、视网膜脱离。）虽然少部分人的近视被认为有遗传原因，从父母那里获得了易感基因，但近视患者越来越多的趋势几乎完全不符合遗传病中的哈迪-温伯格平衡规则，提示近视的环境因素更多。缺少自然光刺激和远近视觉变换（经常待在室内）、屏幕时间过长（长时间看手机看平板等）、缺少户外运动和接触自然微生物、营养不均衡等都是近视的重要风险因素。而遗传、饮食、只吃不动、不健康的用眼习惯等都会影响人的肠道菌群。![]()
将-30D镜片贴在眼睛上三周可引起小鼠近视，小鼠双眼屈光度显著降低，而眼轴长度显著增加。这还不是全部结果，研究证明：发生改变的不仅仅是眼睛，还有肠道微生物和血浆代谢谱。与视力正常小鼠相比，近视小鼠的盲肠厚壁菌门显著减少而放线菌门显著增加；在属水平，近视小鼠的双歧杆菌、志贺氏菌和Adlercreutzia显著增加，而脱硫弧菌和副拟杆菌显著减少。相关分析显示：放线菌和双歧杆菌与眼轴长度呈显著正相关，而与屈光度呈显著负相关。也就是说，肠道放线菌和双歧杆菌越多，近视越严重。【2】血浆代谢组分析显示：近视小鼠中 血浆中90 种代谢物上调，51 种代谢物下调 ，且发生改变的代谢通路主要集中在氨基酸代谢方面，比如谷氨酸和谷氨酰胺的代谢。近视小鼠血浆L-谷氨酸和L-谷氨酰胺浓度降低，而GABA和L-丙氨酸浓度增加。L-谷氨酸和L-谷氨酰胺与屈光屈光度呈显著正相关，与眼轴长度呈显著负相关，即与视力好有关；GABA和L-丙氨酸水平与屈光度呈负相关，即与视力差有关。血浆代谢组的变化与肠道菌群的改变有关。L-谷氨酰胺与放线菌、双歧杆菌和志贺氏菌类群呈负相关，但与副拟杆菌类群呈正相关。GABA浓度与放线菌、双歧杆菌和志贺氏菌分类群呈正相关，与脱硫弧菌呈负相关。L-谷氨酸与双歧杆菌呈负相关。此外，L-丙氨酸与厚壁菌门和脱硫菌门呈负相关。对于肠道屏障的分析显示：近视小鼠肠道紧密结合蛋白的表达显著减少（Occludin 和 ZO-1），且对于FITC-葡聚糖的渗透显著增加。也就是说，近视小鼠存在肠漏问题（肠道屏障功能损伤）。但是这种短期的视力降低跟人类的近视的长期状态一致吗？
与视力正常的人相比，稳定性近视（3年内视力无明显改变）的人和进行性近视（过去三年度数增加）的人屈光度和眼轴长度都发生明显改变。
与近视小鼠相似，稳定性近视者的肠道双歧杆菌也比视力正常者多。如果将稳定性近视和进行性近视合并为一组，那么近视者的双歧杆菌属、玫瑰杆菌属、布兰蒂亚菌属和多氏菌属（Dorea)明显增加。【3】目前还没有人将近视认为是一种疾病，因此关于近视与肠道菌群的研究远不及其他疾病与肠道菌群关联的关注程度，已有的研究发现近视与肠道菌群有关，调节肠道菌群可能对改善近视有一定帮助。根据已有的研究结论，考虑到双歧杆菌在两项研究中都与视力有负面关联，近视的人使用含有双歧杆菌的益生菌产品时可能需要慎重，可以仔细体会视觉系统变化决定是否食用。
如果说近视是年轻人视力减退的主要原因，那么黄斑变性和青光眼则是中老年后视力丧失的主要元凶。![]()
年龄相关黄斑变性（AMD），简称黄斑变性，是一种导致中央视力下降的视网膜退行性疾病，因优先影响视网膜的黄斑区而得名，主要影响 50 岁以上的人群。该疾病的全球患病率为1.96亿，预计到2040年将增加到2.88亿。黄斑变性在临床上根据病理类型可分为干性（萎缩型）和湿性（渗出型），其中干性AMD发病率更高，占患者总数85-90%。所有的 AMD 都是从干性开始的，约10%后续会发展为湿性AMD。干性AMD可导致黄斑组织变薄（细胞减少）。视杆细胞和视锥细胞（两类感光细胞，是人类的主要光感受器）的蓄积废物可能会在视网膜（眼球后部内表面的一层透明感光膜）内产生沉积，称为玻璃膜疣（黄色斑块）。黄斑部未见瘢痕、出血或其他液体渗漏。患者几乎没有或者没有症状，但当有症状时，通常双眼均会出现。对患者来说，物体可能看起来像被水洗掉色了一样，看不清细节，阅读变得更加困难。随着病情的发展，通常会形成中心盲点（暗点），并且有时可严重损害视力。青光眼是一种进行性神经退行性疾病，其特征是视网膜神经节细胞及其轴突逐渐恶化，视力损失与黄斑变性相反，是从周边蔓延到中心。在全球 40-80 岁人群中，青光眼患病率约为3.5%。2020 年有近 8000 万青光眼患者，到 2040 年可能超过 1 亿。最常见的是隅角开放性青光眼（开角型青光眼），隅角闭锁性青光眼（闭角型青光眼）次之，也有部分患者眼压正常。隅角开放型的疾病进程较为缓慢，且不会有疼痛感。隅角闭锁性的疾病发展有可能为渐进或突发。不断增加的研究显示：黄斑变性和青光眼患者的肠道微生物（包括口腔和胃肠等整个消化道各个部位）和眼表微生物发生了明显变化。研究者通过孟德尔随机化研究（涉及超大规模人群）分析了肠道菌群与黄斑变性和青光眼之间的惯量。发现目前的证据尚不足以支持这两种疾病与肠道菌群的因果关联，但相关关系显著。【4】
真杆菌（氧化还原菌群）、副拟杆菌、毛螺菌科（NK4A136 群）和瘤胃球菌科（UCG009））对黄斑变性具有显著的保护作用，而多氏菌和真杆菌（腹腔菌群）对黄斑变性具有风险作用。真杆菌（结节菌群）、毛螺菌科（NC2004 群）、罗斯氏菌和瘤胃球菌科（UCG004））均对青光眼具有风险作用。![]()
也就是说，除了阿尔兹海默症、帕金森症和渐冻人症等中枢神经系统退行性疾病，黄斑变性和青光眼等视神经退行性疾病也与肠道菌群密切相关。下面这张表总结了目前发现的不同眼病时的共生微生物变化。![]()
（图片来源于文章Unveiling the gut-eye axis: how microbial metabolites influence ocular health and disease - PMC (nih.gov)）
研究发现，将年轻鼠的粪便菌群移植给老年鼠能让老年鼠在认知、免疫、心血管、皮肤、肌肉和干细胞等各方面年轻化并延长寿命，反向移植则能让年轻鼠早衰。那么我们一定会更关心，年轻的菌群能让老化的眼睛也返老还童吗？研究者对三个不同年龄段的小鼠通过粪便菌群移植（FMT）进行了菌群互换，这三个年龄段分别是年轻（young, 3月龄）、老年（old, 18月龄）和晚年（aged, 24月龄），小鼠的寿命一般为2年。【5】宏基因组分析显示：随着年龄增加，小鼠肠道微生物的组成发生了改变。FMT能将供体的核心微生物和关键通路转移给移植给受体下。相较而言，老年供体的微生物群植入年轻受体的能力更强，而年轻供体微生物群的转移更容易受到FMT程序或受体肠道环境的影响。接受老化菌群的年轻小鼠，一些脂质代谢途径被耗尽，包括棕榈酸酯、菌膜酸盐和不饱和脂肪酸的生物合成。而接受年轻菌群的晚年小鼠，维生素B7（生物素）和B9（叶酸）的合成增加。![]()
结果发现：与年轻小鼠相比，老年小鼠和晚年小鼠大脑皮层和胼胝体中的Iba-1小胶质细胞密度更高，提示大脑中存在更高的炎症水平。将晚年小鼠的粪便菌群移植给年轻小鼠，年轻小鼠的大脑皮层和胼胝体中的Iba-1小胶质细胞密度显著增加；而将年轻小鼠的粪便菌群移植给晚年小鼠和老年小鼠，这两种小鼠大脑皮层和胼胝体中的Iba-1小胶质细胞密度显著降低。作为对照研究的空白移植、同龄移植和抗生素处理无显著影响。研究表明，肠道菌群确实影响大脑小胶质细胞的活化情况，年轻的菌群能抑制小胶质细胞活化，降低神经炎症水平，而老化菌群能激活小胶质细胞，增加神经炎症水平。认知评估（通过Y迷宫测试评估空间记忆，新物体识别测试评估识别记忆）显示：晚年小鼠的识别记忆受损，但通过移植年轻小鼠菌群的短期的菌群调整（FMT）未能提升识别记忆能力。视网膜作为中枢神经系统的延伸或“端末器官”，特别容易受到与年龄相关的功能下降和炎症损伤的影响，这点非常容易理解。与年轻小鼠相比，晚年小鼠在视网膜色素上皮/布鲁赫膜（RPE / BM）界面处的补体C3水平显著增加，这是视网膜变性的表现，在黄斑变性时非常明显。将年轻小鼠的粪便菌群移植给晚年小鼠，晚年小鼠的补体C3降低到年轻小鼠水平，同时视网膜炎症水平显著降低（促炎细胞因子减少）；反方向菌群移植则能将年轻小鼠的补体C3水平提升到晚年小鼠水平，同时视网膜炎症水平显著增加。视网膜色素上皮蛋白RPE65对光感受器中视网膜视觉色素的再生至关重要，与年轻小鼠相比，晚年小鼠的视网膜色素上皮蛋白RPE65消耗殆尽。将年轻小鼠的粪便菌群移植给晚年小鼠，晚年小鼠的RPE65提升到年轻小鼠水平；反方向菌群移植则能将年轻小鼠的RPE65水平降低到晚年小鼠水平。对于肠道屏障功能的评估发现：与年轻小鼠相比，晚年小鼠血液中的肠漏标志物肠脂肪酸结合蛋白（I-FABP）和脂多糖结合蛋白（LBP）显著增加。将年轻小鼠的菌群移植给晚年小鼠会减少血液中的肠漏标志物，而反过来则会增加年轻小鼠血液中的肠漏标志物。接受晚年菌群会提高年轻小鼠血液中测促炎症细胞因子IL-6水平，而接受年轻菌群能降低晚年小鼠小肠中的促炎症细胞因子TNF-α水平。这些数据表明，老化的菌群促进了肠道屏障完整性的破坏、细菌产物的易位以及促炎细胞因子的升高，所有这些都可通过移植年轻的微生物群来逆转。小结：小鼠肠道微生物群中与年龄相关的变化会导致肠道屏障完整性的破坏以及影响视网膜和大脑的全身和组织炎症，但这些变化可以通过用年轻的供体微生物群替换来逆转。
既然替换肠道菌群能改善视网膜功能和免疫状态，那么通过益生菌或益生元调节菌群会对眼睛有什么改善？关于干眼症的随机对照双盲研究发现：为期4个月的益生菌和益生元补充剂干预能显著降低干眼症患者的眼表疾病指数，且这种效果在干预结束后4个月依然显著。安慰剂对照组的角膜状况在干预期间显著变差，而干预组角膜状况稳定。干预停止后一个月的随访时，干预组的一名参与者不再属于干眼症患者，4个月随访时又有4名参与者摆脱干眼症。【6】![]()
在小鼠的黄斑变性模型（碘酸钠注射诱发）中，与模型组相比，发酵乳杆菌NS9+花青素处理能修复视网膜功能（增强a波和b波振幅）和结构损伤（增加外核层厚度并让细胞排列更有序），增强视网膜抗氧化能力（减少丙二醛，增加抗氧化酶（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶）活性），优化晶状体蛋白表达（增加保护性晶状体蛋白，减少凋亡相关蛋白）。而且NS9+花青素干预对于黄斑变性的改善效果要显著强于单独的花青素干预。【7】![]()
另一项研究发现，6个月的瑞士乳杆菌干预降低了小鼠的体重，但不影响日常摄食量和内脏脂肪含量。瑞士乳杆菌干预虽然没有改变血液胆固醇、胆固醇酯、磷脂、甘油三酯和游离脂肪酸含量，但改变了脂肪酸的组成。总饱和脂肪酸、饱和脂肪酸C14和C16、以及单不饱和脂肪酸C16减少；而饱和脂肪酸C20和C22、单不饱和脂肪酸C22、总多不饱和脂肪酸、总ω-3多不饱和脂肪酸和总ω-6多不饱和脂肪酸增加。伴随着血液中脂肪酸类型改变的是视网膜中的脂肪酸类型改变。【8】与对照组小鼠相比，瑞士乳杆菌干预组小鼠视网膜总饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸减少，而ω-3多不饱和脂肪酸和总ω-6多不饱和脂肪酸增加，特别是二十二碳五烯酸（DPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、亚油酸（LA）和二高伽马-亚麻酸（DGLA）显著增加。脂肪酸在视网膜主要是通过磷脂酰化为活性形式，6个月的瑞士乳杆菌干预增加了5种磷脂酰乙醇胺、4种磷脂酰胆碱和4种磷脂酰肌醇的丰度显著增加。这些结果表明，长期食用瑞士乳杆菌可以调节视网膜脂肪酸的含量，特别是富集对视网膜健康有益的多不饱和脂肪酸。特别是DPA和DHA的增量在2004 年食与心所在实验室的猪和鱼的动物群体规模实验中也得到过证实。
菌群分析显示，瑞士乳杆菌并未对肠道主要微生物产生明显改变，也没有改变乳酸杆菌属含量，但明显增加了瑞士乳杆菌含量（65倍）。这一结果与食与心在遗传型抑郁症中的发现一致，瑞士乳杆菌NS8虽然没有明显改变乳酸菌属含量，但显著增加了瑞士乳杆菌含量。![]()
食与心所在研究室大约在20年前大规模动物养殖实验中发现：食用NS8和NS9发酵饲料的猪和鸡以及鸡蛋中，竟然DHA和EPA可以无中生有地出现；而在多宝鱼的养殖实验中，仅仅使用NS8菌株就可以让多宝鱼的EPA和DHA增量6倍之多。这一结果与最近的视觉研究结果完全一致，同时也与两种乳酸菌在动物实验中提升认知能力和海马神经生长的发现一致，毕竟大脑是人体另一个大量需要DHA和EPA等必需多不饱和脂肪酸的器官。
这些研究提示：通过益生菌或者益生元等方式调节肠道菌群，也能改善眼睛的营养状态和功能，预防眼部疾病和视力退化，显示了肠-脑-眼轴在视觉保护中的互动作用。
食与心温馨总结：眼睛和视力的功能状态不仅受光照环境、营养、遗传和年龄影响，更离不开共生微生物的调节。除了眼表微生物，肠道微生物在眼睛的功能状态中也发挥了关键作用。都知道花青素叶黄素芦丁等对视力有好处，但是这类物质的好处不在这些物质自身的功能，而是通过肠道微生物的加工和包装后起作用。食与心所在的实验室研究发现，没有良好的肠道微生物群，单纯这些所谓对视觉有好处的食物并不起明显的作用。
研究证明了近视的人肠道微生物发生改变，且某些微生物还与近视严重程度有关，双歧杆菌在近视中可能发挥了消极影响的研究值得深入关注。人们曾经以为，在经年累月的用眼后视力衰退是自然变化。但最新研究显示：增龄后的微生物老化可能才是视力退化疾病（如黄斑变性和青光眼）的关键原因。
将年轻小鼠的粪便菌群移植给晚年老鼠，就能逆转增龄相关的视网膜组织异常、炎症以及大脑炎症。而反向移植则会让年轻小鼠的眼睛和大脑提前衰老。
补充益生菌不仅能改善甚至治疗干眼症，也能改善黄斑变性，增加视网膜的营养，从而提升眼睛健康和视力功能。食与心所在的未来食品研究所开发的普赛顶胶囊和襌明冲剂在日本的黄斑变性患者测试中取得令人振奋的结果，进一步的观察还在进行中。食与心最想强调的是，保护视力，千万不要忽视你的肠道微生物！需要提醒的是：口腔也属于肠道（gut），口腔菌群紊乱比如牙周病也是各种眼病的风险因素。眼睛的炎症也可由突破口腔黏膜或牙髓进入血液的微生物引起。
- Ocular surface microbiota: Ophthalmic infectious disease and probiotics - PMC (nih.gov)
- Gut microbiome and plasma metabolome alterations in myopic mice - PMC (nih.gov)
- Gut Microbiota Profiles in Myopes and Nonmyopes - PMC (nih.gov)
- Association of Gut Microbiota with Age-Related Macular Degeneration and Glaucoma: A Bidirectional Mendelian Randomization Study - PMC (nih.gov)
- Fecal microbiota transfer between young and aged mice reverses hallmarks of the aging gut, eye, and brain - PMC (nih.gov)
- The Impact of Probiotics and Prebiotics on Dry Eye Disease Signs and Symptoms - PMC (nih.gov)
- Combination of Lactobacillus fermentum NS9 and aronia anthocyanidin extract alleviates sodium iodate-induced retina degeneration - PMC (nih.gov)
- Long-term intake of Lactobacillus helveticus enhances bioavailability of omega-3 fatty acids in the mouse retina - PMC (nih.gov)
