免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）2011 年应用于抗肿瘤免疫治疗以来，给恶性肿瘤的治疗带来了革命性变化。
ICIs 治疗恶性肿瘤过程中出现了多种免疫相关性内分泌不良反应，其中，ICIs 免疫相关性垂体炎的发生率大约 0.4 ~ 17.0%，主要表现为中枢性甲状腺功能减退和中枢性肾上腺功能减退，ICIs 免疫相关性原发性甲状腺功能减退症的发病率为 10 ~ 60%，如何防治 ICIs 所致的免疫相关性甲状腺功能减退症越来越引起内分泌医生和肿瘤科医生的重视。
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什么是免疫检查点抑制剂（ICIs）？
多数内分泌医生对免疫检查点抑制剂都很生疏，对免疫检查点抑制剂所致甲减的发病机制和防治措施了解的也不多。
（1）什么是免疫检查点
免疫检查点是 T 淋巴细胞膜上的几种小分子蛋白质分子，包括细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）和程序性死亡配体 1（PD-L1）等。
（2）免疫检查点的功能
免疫检查点是人体免疫系统功能抑制或刺激的关键调节器。
免疫检查点的主要功能有两个：一是抑制免疫细胞增殖（给免疫反应踩刹车），这是免疫检查点的主要功能。免疫检查点让人体免疫系统给所有免疫检查点确认的正常细胞（包括人体的正常细胞和癌细胞）开启免疫耐受功能，不对它们发生免疫反应；二是刺激各种 T 淋巴细胞增殖（给免疫反应踩油门），杀灭各种肿瘤细胞。
（3）什么是免疫刹车
免疫系统是人体的防卫系统，负责清理外来的病原体、体内衰老细胞、监控及清除体内变异的肿瘤细胞。但由数十至上百亿免疫细胞组成的免疫系统并非永不犯错，有时，激活的 T 淋巴细胞在清除衰老细胞、病原微生物、肿瘤的同时误伤人体的正常细胞，导致自身免疫性疾病。
为此，人体的免疫系统有一套刹车系统，当免疫细胞激活到一定状态时，会自然激活免疫检查点而启动免疫刹车系统，避免免疫反应过度激活对人体正常细胞的误杀，起到平衡人体免疫系统的作用。
肿瘤细胞利用了免疫系统的免疫刹车。肿瘤细胞通过其配体与 T 淋巴细胞上的免疫检查点 CTLA-4、PD-1PD-L1 结合，启动免疫刹车。
免疫刹车启动后，人体的正常免疫功能被抑制，T 淋巴细胞不能识别肿瘤细胞，无法产生抗肿瘤免疫应答，这样，肿瘤细胞就「假扮成」正常细胞躲过人体免疫系统对肿瘤细胞的各种追杀和攻击，在人体内不受控制地生长、增殖和转移，进而对人体造成危害。肿瘤细胞的这种通过免疫检查点进行免疫逃逸的现象称为免疫刹车。
肿瘤免疫刹车的本质是对肿瘤细胞的一种错误的免疫容忍和耐受，这也正是肿瘤患者病情恶化和难以治愈的原因。
（4）什么是免疫检查点抑制剂？
免疫检查点抑制剂（ICIs）也称为免疫系统反制点抑制剂，是一类针对 T 淋巴细胞免疫检查点 CTLA-4、PD-1/PD-L1 的单克隆抗体。
ICIs 通过抑制 T 淋巴细胞的免疫检查点 CTLA-4、PD-1/PD-L1 而抑制免疫刹车，使免疫刹车功能部分或完全失灵，恢复人体免疫系统对肿瘤细胞的甄别功能和免疫应达功能，恢复杀伤性 T 淋巴细胞、细胞毒性 T 细胞的免疫活性，从而杀灭清除恶性肿瘤细胞。
ICIs 开启了恶性肿瘤免疫治疗的新纪元，美国科学家詹姆斯 · 艾利森和日本医学家本庶佑因发现免疫检查点抑制癌症疗法而获得 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。
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ICIs 为什么会导致甲减？
ICIs 所导致的甲减，常表现为亚临床甲减、临床甲减、痛性甲状腺炎、短暂性甲状腺毒症后甲减，虽然多数 ICIs 相关性甲减是轻度甲减，临床表现较隐匿、不典型，但这些甲减都有可能发展成永久性甲减。
Ryder 等人的一项研究中发现，单独使用易普利木单抗（ipilimumab）治疗时甲减的发生率为 6%，而联合使用易普利姆单抗和尼沃单抗时甲减的发病率为 22%。
irAEs 的相关性甲减大多数发生在治疗的前几个月，但也可在整个免疫治疗过程中发生，甚至在 ICIs 治疗结束后仍继续发生。
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常用的免疫检查点抑制剂
ICIs 广泛用于恶性肿瘤的免疫治疗，给恶性肿瘤的治疗带来了革命性变化。目前上市的免疫检查点抑制剂主要是针对 CTLA-4、PD-1/PD-L1 的单克隆抗体，其中 90% 以上是针对 PD-1/PD-L1 的单克隆抗体，国内目前常用的 ICIs 抑制剂有以下数种，这些 ICIs 使用过程中都可能导致甲减：
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如何防治免疫检查点抑制剂所致的甲减
（2）ICIs 治疗开始后，应每隔 4 ~ 6 周进行一次 TSH 和 FT4 水平筛查，并应在每个治疗周期前重复 TSH 和 FT4 检查，评估甲状腺功能。
（3）医生应对患者及家属进行用药教育，告知患者及其家属 ICIs 治疗相关的不良反应及甲状腺功能减退的常见症状和表现，有利于甲减的及早识别和有效处理。
（4）对 ICIs 治疗中新出现的可能与甲减有关的症状，医生要及时进行评估，必要时组织多学科联合会诊，甄别是基础疾病进展的表现、是偶然事件、还是 ICIs 治疗相关性甲减。
（5）对 ICIs 治疗相关性原发性甲状腺功能减退症患者，如果是亚临床甲状腺功能减退症，常常自然缓解，通常不需要使用左甲状腺素治疗，应定期随访。如果是显性甲减，有临床症状和表现，应及早开始左甲状腺素治疗。
（6）对诊断为 ICIs 治疗相关性中枢性甲状腺机能减退症的患者，在开始甲状腺激素替代治疗之前一定要排除继发性肾上腺皮质功能减退症。如果血皮质醇水平低，要应用糖皮质激素治疗 3 ~ 5 天后，再开始甲状腺激素替代治疗，以防止诱发急性肾上腺危象。
（7）对 ICIs 治疗相关性甲状腺功能减退症同时伴有严重垂体炎症状、与垂体占位效应不好鉴别的患者，可先给予甲泼尼龙/泼尼松 1 ~ 2 mg/(kg·d) 治疗 1 ~ 3 天，待症状消失后迅速减至生理替代剂量维持，同时积极完善相关检查，明确诊断，随后根据诊断情况再决定进一步的治疗方案。
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