同济大学附属妇产科医院为论文第一单位。中科院上海药物研究所郭飞博士、同济大学附属妇产科医院张兵博士、沈富毅博士为论文的共同第一作者。同济大学附属妇产科医院刘志强教授，中科院上海药物研究所李扬研究员为论文的共同通讯作者。中科院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究员对本论文研究提供了重要支持。
抑郁症是人类最常见的精神障碍，全球患病率高，社会危害大，是一种严重的世界性公共卫生问题。经典单胺类抗抑郁药物的“起效慢”的不足一直是抑郁症治疗领域亟需解决的临床难题，非选择性NMDAR抑制剂氯胺酮虽被证实有快速抗抑郁作用，但因存在严重精神副反应（致幻、解离和成瘾等）使其在抑郁症的临床治疗中非常受限1。
七氟烷是目前临床应用最广泛的吸入性全麻药，其全麻作用机理为NMDAR拮抗和GABAA受体激动。七氟烷起效快，效力强，撤药恢复快，安全性高，在儿童、孕产妇及老年人等特殊群体手术麻醉中广泛应用。除麻醉作用外，七氟烷还具有脑保护和情绪改善作用2-5等。课题组检索发现近期虽有七氟烷抗抑郁治疗的研究及病例报告6,7，但关于七氟烷抗抑郁时效特性及具体的作用靶点与作用机制尚不清楚。
本论文经探索确认1%七氟烷3次给药能获得快速且持久（维持时间较长）的抗抑郁作用（过低浓度如0.5%作用不明显，过高浓度如3%导致血氧浓度过低产生毒性，单次给药有快速抗抑郁作用但维持时间短），并进一步通过建立慢性应激（CMS）抑郁症小鼠模型，研究确证1%浓度七氟烷的快速抗抑郁作用效果，且从结构效度层面证实七氟烷对内侧前额叶（mPFC）突触可塑性功能有显著加强作用。
为研究七氟烷的抗抑郁作用靶点，研究团队检测了七氟烷对NMDAR亚基功能的影响，发现七氟烷对GluN1/GluN2C及GluN1/GluN2D均有明显的抑制作用，其中对GluN1/GluN2D的抑制作用最强。由于在皮质边缘脑区，GluN2D主要于PV中间神经元表达，而GluN2C主要于小脑和皮质边缘脑区的胶质细胞中表达，GluN2D的中间神经元特异性分布的典型特征引起了课题组的重点关注。通过在体多通道电生理记录和全细胞膜片钳技术，团队进一步研究了七氟烷对mPFC“兴奋-抑制”微环路功能的关键调控作用。研究确证七氟烷以相反的方式影响mPFC中间和锥体神经元活性（增加锥体神经元活性，但降低中间神经元活性），同时七氟烷显著降低mPFC锥体神经元的抑制性输入，提示七氟烷可在mPFC产生“去抑制”效应：即七氟烷可能是优先作用于PV中间神经元，降低PV神经元活性，以去抑制的方式增加锥体神经元活性。结合GluN2D敲除小鼠（Grin2d-/-），课题组发现Grin2d-/-可抵消七氟烷对mPFC神经微环路功能的调控作用和快速抗抑郁作用，从而证明GluN2D是七氟烷发挥快速抗抑郁作用的关键靶点分子。
总之，本研究系统性地揭示了七氟烷快速抗抑郁作用及药理机制，确定NMDAR亚基GluN2D是七氟烷发挥快速抗抑郁作用的关键靶点。研究证实：七氟烷是经选择性抑制GluN2D，降低中间神经元活性，以去抑制的方式促进mPFC兴奋性突触传递，激活BDNF/mTOR信号通路，修复兴奋抑制失衡，从而产生抗抑郁作用。
图 七氟烷抗抑郁作用靶点及分子机制总结图
该论文论证了GluN2D在mPFC神经微环路功能调节和抑郁行为调控中的关键地位，尤其是其在皮质边缘脑区的PV中间神经元特异性分布，为基于特定亚基选择性调控大脑“兴奋-抑制”微环路功能提供了一种潜在的有效途径。该论文结果为进一步拓展全身麻醉药在抑郁症治疗中的应用和以NMDAR亚基（GluN2D）为靶点的快速抗抑郁新药研发提供了理论依据。
麻醉科团队简介
医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，上海市优秀学术带头人。现任同济大学附属妇产科医院麻醉科主任，同济大学医学院麻醉与围术期医学系常务副主任。以第一或通讯作者（含共同）在Science Advances（2020，2023）, Cell Reports（2021）, Cell Discovery（2021）, Anesthesiology（2022）, Acta Pharma Sin（2022，2024）, British Journal of Pharmacology（2024）等期刊发表SCI论文50余篇，核心期刊论文60余篇；主编专著3部、副主编专著5部，以执笔人或编写组成员身份参与制订多部国内临床指南及专家共识；主持及完成国家自然科学基金面上项目、上海市科委、上海市卫生健康委等课题18项。第一完成人获得上海医学科技进步奖三等奖（2019年），上海科普教育创新奖科普贡献奖（个人）二等奖（2021年），入选上海市科委优秀学术带头人计划（2022 年），上海医学科技奖成果推广奖（2023），上海科技进步奖二等奖（2023）。
同济大学附属妇产科医院麻醉科
同济大学附属妇产科医院麻醉科是同济大学麻醉学博士学位授予点及博士后流动站、中华医学会麻醉学分会产科麻醉培训基地、上海市医学会妇产麻醉专科医师培训基地、同济大学医学院麻醉与脑功能研究所主要成员单位。建有麻醉学教研室，团队目前有博士生导师3名，硕士生导师3名，5位成员拥有博士后经历。团队先后荣获上海市青年文明号、三八红旗集体、上海市“巾帼文明岗”等多项荣誉。近年来，麻醉科团队围绕产科麻醉与镇痛、围产期抑郁，围生期新生儿神经发育疾病展开系列研究，取得了多项突破性成果和核心技术，近5年获得国家自然科学基金项目10项，省部级、市局级等课题30项，发表论文90余篇，其中SCI收录60余篇，主编专著4部，副主编专著5部，授权国家专利20余项。荣获2019年上海医学科技进步奖三等奖和2023年华夏医学科技奖二等奖。2023年上海医学科技奖成果推广奖、2023年上海科技进步奖二等奖。入选上海市优秀学术带头人计划和上海市“医苑新星”青年医学人才计划各1人，入选医院“人才蓄水池计划”3人。
*本文图片由同济大学附属妇产科医院麻醉科提供
参考文献
[1]Hashimoto, K. Rapid-acting antidepressant ketamine, its metabolites and other candidates: A historical overview and future perspective. Psychiatry Clin Neurosci 73, 613-627, doi:10.1111/pcn.12902 (2019).
[2]Wang, J., Meng, F., Cottrell, J. E. & Kass, I. S. The differential effects of volatile anesthetics on electrophysiological and biochemical changes during and recovery after hypoxia in rat hippocampal slice CA1 pyramidal cells. Neuroscience 140, 957-967 (2006).
[3]Luo, C. et al. Differential effects of general anesthetics on anxiety-like behavior in formalin-induced pain: involvement of ERK activation in the anterior cingulate cortex. Psychopharmacology 232, 4433-4444 (2015).
[4]Chen, C. L. et al. Sevoflurane attenuates stress-enhanced fear learning by regulating hippocampal BDNF expression and Akt/GSK-3 beta signaling pathway in a rat model of post-traumatic stress disorder. J Anesth 29, 600-608 (2015).
[5]Zhang, H. Z. et al. Sevoflurane prevents stroke-induced depressive and anxiety behaviors by promoting cannabinoid receptor subtype I-dependent interaction between beta-arrestin 2 and extracellular signal-regulated kinases 1/2 in the rat hippocampus. J Neurochem 137, 618-629 (2016).
[6]Guo, Z. et al. Sevoflurane Exerts an Anti-depressive Action by Blocking the HMGB1/TLR4 Pathway in Unpredictable Chronic Mild Stress Rats. J Mol Neurosci 69, 546-556, doi:10.1007/s12031-019-01380-2 (2019).
[7]Wang, S. K. et al. Sevoflurane augmentation in treatment-resistant depression: a clinical case study. Ther Adv Psychopharm 10, doi:Artn 2045125320957126
10.1177/2045125320957126 (2020).
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