专题笔谈│系统性自身炎症性疾病的肾脏损伤
王大海，常 红
中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（6）：456-462 肾脏是系统性自身炎症性疾病较易累及的靶器官之一，临床可表现为蛋白尿、肾病综合征、肾功能不全，如延误诊断和治疗可导致肾衰竭甚至死亡。发病机制包括炎症持续存在或反复发生导致的肾淀粉样变性和基于炎症小体激活的肾血管炎，此外还有更罕见的其他各种类型的肾小球肾炎。提高对自身炎症性疾病的认识和早期识别，出现肾脏损伤时及时获取病理，对疾病的早期恢复和改善预后至关重要。 系统性自身炎症性疾病；肾脏损伤；肾淀粉样变性病；AA淀粉样变性作者单位：青岛大学附属医院儿童肾脏风湿免疫科，山东 青岛 266003
通信作者：常红，电子信箱：changhong11820@163.com系统性自身炎症性疾病（systemic autoinfla-mmatory diseases，SAIDs）是由基因突变引起其编码蛋白发生改变，造成固有免疫系统失调而引起全身炎症反应的一组疾病［1］。几乎所有的器官组织都可能是炎症反应的靶点，常表现为反复发热、皮疹、浆膜炎、关节炎、淋巴结肿大、肝脾肿大、中枢神经系统和肾脏受累等［2-3］。肾脏是SAIDs较易累及的靶器官之一，如延误诊断和治疗可导致肾衰竭甚至死亡。本文旨在通过提供肾脏参与SAIDs的发病机制、病理和临床表现来评估SAIDs对肾脏的影响，提高临床医师的认识和警惕性。1945年，家族性地中海热（familial Mediter-ranean fever，FMF）首次被报道，这是最早认识的SAIDs。直到1999年，McDermott等［4］才提出了AIDs的概念，随着对疾病的认识和发病机制的研究，目前SAIDs已成为一组涵盖范围非常广泛的疾病谱。2018年国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）及SAIDs德尔菲研究组织共同对SAIDs的定义进行了更新，SAIDs是由固有免疫系统缺陷或失调引起的一组临床疾病，其特征是复发性或持续性的炎症反应（急性期反应物升高），而缺乏适应性免疫系统的参与（自身反应性T细胞或自身抗体产生）［5］。根据遗传方式不同，SAIDs可分为单基因和多基因SAIDs。单基因SAIDs是指由高度遗传的单个基因突变导致固有免疫失调的遗传病，目前已发现40余种单基因SAIDs［6］。而多基因SAIDs则包括既往认为是自身免疫性疾病的多基因病，全身型幼年特发性关节炎、成人Still病、白塞病、克罗恩病和银屑病等［1］。本文SAIDs是指单基因SAIDs。
SAIDs的分子机制与异常的炎症小体激活导致促炎细胞因子的过度产生、核因子（NF）-κB信号异常、Ⅰ型干扰素轴的激活、补体的异常激活以及其他细胞因子信号有关［7-9］。促炎细胞因子的分泌增加是此类疾病大多数全身表现和持续急性炎症反应的原因。肾脏是炎症反应的主要靶器官之一。SAIDs可通过急性期反应物血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）沉积介导的淀粉样变性，引起进行性肾小球和血管损伤，并导致器官衰竭。此外，炎症小体活化和白介素（IL）-1β介导的血管炎或血管病变也可导致肾脏受累。目前，尚不清楚肾血管炎是SAIDs的一种临床表现还是合并其他疾病的表现。
2.1 SAIDs中的肾淀粉样变性 AA淀粉样变性是多种SAIDs的常见且严重的并发症，尤其是周期性发热综合征。在SAA基因的5′端启动子区域有3种类型的调控元件，包括NF-κB和NF-IL6转录因子的识别序列和SAA激活序列［10-12］。在全身炎症时，IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子（TNF）和脂多糖分别与IL-6受体、IL-1受体、TNF受体、Toll样受体2和4结合，导致NF- IL6或NF-κB转移到核内并转录SAA基因，从而使SAA升高1000倍［13］。持续的高SAA水平是形成病理性淀粉样纤维的先决条件，而病理性淀粉样纤维会促进一系列病理生理事件发生，包括蛋白质错误折叠、蛋白质片段化和聚集成高度有序的淀粉样纤维［14］。难以被降解的淀粉样纤维可沉积在多个器官，如肾、脾和肝等，损害其正常功能。肾淀粉样变性病（amyloid kidney disease，AKD）早期可表现为少量蛋白尿，如炎症持续存在或反复发生，则会导致肾病综合征和肾衰竭，甚至死亡。下面介绍几种可引起AKD的SAIDs。2.1.1 FMF FMF是最常见的单基因SAIDs，呈常染色体隐性遗传，主要临床表现为反复发热、无菌性浆膜炎导致的腹痛和胸痛、关节炎、淀粉样变性［15］。编码热蛋白（pyrin）的MEFV基因突变导致即使在没有外部触发因素的情况下也会产生炎素，继而激活caspase-1，释放活性IL-1β和IL-18，这些在FMF的发病机制中起主要作用［16］。慢性AA淀粉样变性是FMF最严重的并发症，大约10%的FMF患者会出现AKD［17］，表现为无症状蛋白尿、肾病综合征和肾功能进行性丧失至终末期肾脏病（endstage kidney disease，ESKD）。男性、关节炎、持续慢性炎症、Met694Val和SAA a/a纯合子、淀粉样变性家族史是淀粉样变性的主要危险因素［18］。秋水仙碱是一种治疗FMF的有效药物，可减少FMF发作并预防AKD。TNF抑制剂是最早用于FMF淀粉样变性的生物制剂，并显示出良好的效果［19］。IL-1抑制剂可控制蛋白尿、改善肾功能［20］。IL-6单克隆抗体治疗的FMF淀粉样变性患者尿蛋白显著降低［21］。2.1.2 NLRP3-AID NLRP3-AID又称cryopyrin蛋白相关周期综合征（cryopyrin-associated periodic fever syndrome，CAPS），是一组罕见的常染色体显性遗传SAIDs，包括家族性寒冷性自身炎症综合征（familial cold autoinflammatory syndrome，FCAS）、穆克勒-韦尔斯综合征（Muckle-Wells syndrome，MWS）及新生儿起病的多系统炎性疾病（neonatal-onset multisystem inflammatory disease，NOMID）/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，CINCA）3种表型。NLRP3-AID是由编码cryopyrin蛋白的NLRP3基因功能获得性突变引起。突变导致NLRP3炎症小体和caspase-1活化，进而导致IL-1β和IL-18的过度活化，启动炎症级联反应［7］。AKD是CAPS重要的并发症之一，高达25%的MWS患者、4%的FCAS患者和一部分NOMID/CINCA患者会发生AKD［22］。主要表现为蛋白尿、肾病综合征和（或）肾功能不全［23］。IL-1抑制剂是治疗MWS的有效方法，也有报道IL-1抑制剂成功治疗MWS患者的AKD［23］。Thornton等［24］报告了1例使用IL-1受体拮抗剂治疗FCAS患者的AKD，可显著减少尿蛋白。Neven等［25］报告10例NOMID/CINCA患者中有2例出现淀粉样变性，经阿那白滞素治疗后，尿蛋白均明显减少。2.1.3 肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（TNF receptor-associated periodic fever syndrome，TRAPS） TRAPS是一组由编码TNF受体1的TNFRSF1A基因功能获得性突变引起的常染色体显性遗传SAIDs［4］，常表现为间歇性发热、游走性皮疹、肌痛、非腹膜炎性腹痛、关节痛/关节炎和眶周水肿。TNFRSF1A基因突变导致错误折叠的受体在内质网积聚，进一步增强NF-κB活化、活性氧产生、自噬细胞受损和细胞因子过度产生［7］。AKD是TRAPS非常严重的并发症，通常表现为蛋白尿、肾病综合征、进行性肾衰竭，需要透析或肾移植，致死率高。一项最近的病例系列和系统回顾显示，平均随访2年，高达61%的AKD患者需要肾移植或死亡［26］。秋水仙碱对TRAP无作用［27］，抗IL-1治疗可以有效控制炎症，预防伴或不伴有淀粉样变性的TRAPS的发作［28］，表明IL-1信号通路在TRAPS的发病机制中发挥作用。2.1.4 甲羟戊酸激酶缺乏症（mevalonate kinase deficiency，MKD） MKD是由甲羟戊酸激酶（mev-alonate kinase，MVK）基因功能缺失性突变引起的常染色体隐性SAIDs。MVK突变导致MVK活性缺乏或降低，抑制RhoA异戊烯化，从而激活热蛋白炎症小体，增加IL-1β的分泌［29］。常见症状为反复发热、腹痛、呕吐和腹泻等胃肠道症状、淋巴结病、口腔溃疡、关节痛、肌痛、皮疹［29］。MKD很少出现AKD。Rodrigues等［30］报告20例继发于MKD的淀粉样变性，推测AA型淀粉样变性的患病率约占所有MKD/HIDS病例的6%。在一项114例MKD患者的队列中，AKD发生率为4%［31］。AKD的主要临床表现为肾病综合征和（或）ESKD。肾活检显示AA淀粉样蛋白沉积，可见于小动脉和肾小球［32］。秋水仙碱对MKD相关淀粉样变性无效。一些生物制剂可能有效，包括IL-1抑制剂、 TNF抑制剂和IL-6抑制剂［30-34］。但尽管经过生物制剂治疗，仍有5例死于AKD［30］。2.1.5 腺苷脱氨酶2缺乏症（deficiency of adenosine deaminase 2，DADA2） DADA2是由ADA2基因功能缺失性突变所致的一种常染色体隐性遗传病，主要表现为网状青斑、全身炎症、结节性多动脉炎、早发脑卒中、低丙种球蛋白血症和血细胞减少等［35］。ADA2缺乏可导致巨噬细胞向M1促炎表型倾斜分化［35］，产生IL-1β、IL-6和TNF。最近的研究也证实了DADA2患者的Ⅰ型干扰素激活，提示干扰素可能在疾病发病机制中发挥作用［36］。DADA2患者发生淀粉样变的报道很少。文献报道仅有3例DADA2合并AKD病例。例1表现为发热、腹痛、骨髓纤维化、肾脏和肠道淀粉样变性，对免疫抑制剂耐药，在确诊2个月后死于肺炎［37］。例2为13岁女性，以肾病综合征起病，自身炎症特征包括关节炎和肝脾肿大，肾活检提示继发性AA淀粉样变性，无血管炎表现，秋水仙碱和甲泼尼龙治疗无效，接受卡那单抗治疗有效［38］。例3在3月龄时出现周围性面瘫和肾血管性高血压，随后出现反复发热、多关节炎、雷诺现象、消化道出血和脑出血，炎症控制不佳最终导致AA淀粉样变性，表现为肾病综合征和进行性肾功能损害［39］。2.2 SAIDs中的肾血管炎 血管炎可能是SAIDs的表现之一，也可能是与之密切相关［40］。肾脏经常受到各种血管炎的影响，肾脏受累是治疗方案和结局的主要决定因素。SAIDs累及的肾血管包括大动脉炎的肾动脉、结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa，PAN）的中等肾实质动脉、IgA血管炎的肾小球受累。肾血管炎的临床表现包括肾血管性高血压、血尿、蛋白尿、少尿或无尿、进行性肾功能不全。2.2.1 FMF FMF中最常见的血管炎是IgA血管炎，患病率为2.7%~7.2%［41-42］。Abbara等［43］总结了46例FMF合并IgA血管炎患者的特征，其中52.2%伴有肾脏受累，表现为血尿和（或）蛋白尿。肾脏病理示系膜细胞增生伴IgA和C3系膜区沉积，符合紫癜性肾炎。FMF相关IgA血管炎不同于典型的孤立性IgA血管炎，与无FMF的患者相比，FMF相关的IgA血管炎患者病程更严重、更持久，且伴有高热和严重关节疼痛［44］。FMF中描述的另一种常见血管炎是PAN样血管炎，约占FMF患者的1%［45］ 。在61例同时发生FMF和PAN的患者中，49.2%的患者有肾脏受累，主要表现为血尿和（或）蛋白尿伴或不伴肌酐升高［43］。肾小球受累、高血压和肾周血肿的发生率分别为32.8%、49.2%和49.2%。57.4%的患者报告了异常肾动脉造影，如肾动脉瘤或血管闭塞。与单纯PAN患者相比，FMF合并PAN患者的发病年龄更小，肾周血肿更多，肌痛更严重，总体预后更好［46］。2.2.2 DADA2 中小动脉血管炎是DADA2的主要临床特征，与经典PAN非常相似。肾脏作为血管密集的器官，也可能会受到累及。Meyts等［47］报道，在161例DADA2患者中，21%患高血压，6%患肾动脉瘤，4%患肾动脉狭窄和梗死。临床特征包括血尿、蛋白尿、肾功能不全和高血压。DADA2相关性血管炎的肾脏组织病理表现为非肉芽肿性、中小血管坏死性血管炎、肾脏炎症伴密集淋巴细胞浸润和肾小球瘢痕，与PAN类似［48］。抗TNF治疗可能是有效的治疗方法［49］。2.2.3 TRAPS TRAPS很少发生血管炎。目前仅有1例肾血管炎合并TRAPS的报告［50］。患儿为男性，TNFRSF1A基因Thr50Met杂合突变，肾脏受累表现为大量蛋白尿和肾功能恶化，肾活检证实的IgA血管炎。给予甲泼尼龙和环孢素治疗肾脏病变，随后给予卡那单抗治疗TRAPS，获得完全缓解。2.2.4 NOMID/CINCA Ebrahimi-Fakhari等［51］描述了1例女性NOMID/CINCA患者合并肾血管炎。患儿12岁时出现寡免疫复合物性新月体肾炎，未见淀粉样变性。给予3个疗程环磷酰胺冲击治疗后，患者肾功能稳定，但仍遗留少量蛋白尿和肌酐清除率的下降。17岁时接受阿那白滞素治疗，所有症状均明显改善。2.2.5 Blau综合征（Blau syndrome，BS） BS是一种常染色体显性遗传性疾病，典型临床表现为肉芽肿性多关节炎、眼葡萄膜炎和皮肤肉芽肿性炎症三联征。此外，还可表现为白细胞碎裂性血管炎，肝、肠、腮腺、淋巴结和肾脏的肉芽肿，间质性肺病，心包炎，以及慢性肾衰竭等［52］。血管炎在BS中罕见。Rosé等［53］报道了31例BS患者，合并高血压5例，2例发生血管炎，其中1例为皮肤白细胞碎裂性血管炎，另1例为大血管炎，累及肾动脉。2.2.6 婴幼儿起病的干扰素基因激活蛋白相关血管病（STING-associated vasculopathy with onset in infancy，SAVI） SAVI婴幼儿起病的干扰素基因激活蛋白相关血管病是由RMEM173基因功能性突变引起的一种呈常染色体显性遗传的AIDs，为Ⅰ型干扰素通路疾病。其特征性表现为血管病变导致的皮肤溃疡、坏疽，甚至需要截肢，伴有肺间质病变。目前报道肾脏受累的文献很少。Staels等［54］报告了1个SAVI家系，先证者及其父亲均患ANCA相关性血管炎肾损害，表现为血尿和蛋白尿，病理为寡免疫复合物性的局灶性新月体肾炎。给予利妥昔单抗联合糖皮质激素和硫唑嘌呤治疗，随访16个月时，肾脏疾病得到部分缓解。2.3 SAIDs中的其他肾脏表现 FMF患者肾脏受累除表现为AA淀粉样变性外，还观察到其他各种类型的肾小球肾炎，如局灶性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、微小病变等［55-56］。2例伴有急性肾衰竭的MKD患者，其肾脏表现为新月体性肾小球肾炎［34， 57］。一些A20单倍剂量不足（haploinsufficiency of A20，HA20）患者除自身炎症表现外，还表现为多种自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮，目前有HA20合并狼疮性肾炎的报道［58-59］。Boulisfane-El等［60］报告了1例经肾活检证实为狼疮性肾炎的10岁女性患儿携带COPA基因的已知致病突变，诊断为COPA综合征。综上所述，SAIDs患者如存在长期或反复的炎症过程，可导致AA淀粉样变，累及至肾脏。此外，SAIDs患者中还发现了肾血管炎和其他类型的肾损伤，它们可能是SAIDs的特征之一，但其潜在的病理机制尚不明确。提高对SAIDs的认识和早期识别，出现肾脏受累时及时获取病理，对疾病的早期恢复和改善预后至关重要。
（2024-03-26收稿）
