专题笔谈│免疫出生错误中的免疫缺陷伴自身炎症现象
摘要
关键词
通信作者：赵晓东，电子信箱：zhaoxd530@aliyun.com
免疫出生错误（inborn errors of immunity，IEI），既往称为原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease， PID），系由编码免疫分子的基因发生可遗传突变导致，以反复感染为主要临床特点，亦可出现自身免疫、自身炎症及肿瘤易患倾向［1］。据国际免疫学会联合会2022年分类，IEI分为：（1）联合免疫缺陷；（2）伴有综合征症状的联合免疫缺陷；（3）抗体缺乏；（4）免疫失调；（５）吞噬细胞的先天缺陷；（６） 固有免疫缺陷；（７）自身炎症性疾病；（８）补体缺乏；（9）骨髓衰竭；（10）先天性免疫缺陷的拟表型，共10大类［2］。
单基因自身炎症性疾病（monogenic autoinfl-ammatory diseases， mAIDs）主要是婴幼儿、青少年发病，少数成年期发病，最常见临床表现是反复发热伴皮疹、浆膜炎、关节炎［3］，胃肠道症状也较常见［4］。一般认为固有免疫系统过度激活导致炎症因子产生显著增多是其发生机制，代表疾病包括家族性地中海热（familial Mediterranean fever， FMF）、肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征（tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome， TRAPS）和A20单倍剂量不足（haploinsufficiency of A20， HA20）等。根据发病机制，mAIDs又被分为炎症小体病和其他白介素（IL）-1家族细胞因子通路缺陷（inflammasomop-athies and other IL-1 family conditions）、Ⅰ型干扰素病（type I interferonopathies）、核因子（NF）-κB和（或）其他TNF通路异常活化（disorders of NF-κB and/or aberrant TNF activity）、其他机制介导的自身炎症（autoinflammation mediated by other mechan-isms），共4大类［3］。
经典的mAIDs如炎症小体类疾病、遗传性冷吡啉相关周期性综合征（cryopyrinopathies）并不伴明显的感染倾向。然而，随着二代测序技术的普及，越来越多的复杂IEI被鉴定，包括已知致病基因的新型突变和新致病基因的鉴定。这些新病例提示，免疫缺陷和自身炎症并非是完全区分和独立的［5］，两者可以同时发生在同一患者，只是不同基因、不同突变、不同患者中，两者在疾病表型中的优势地位存在变异。本文以上述mAIDs，分类为基础，结合具体疾病，简要介绍IEI中的免疫缺陷伴自身炎症现象。
针对各种病原的入侵，机体通过固有免疫和适应性免疫应答进行免疫防御，NF-κB转录因子家族在这两种免疫反应中均具有极为核心的作用。同时，细胞接受其他非病原性刺激，如细胞因子、活性氧及内质网应激信号，下游信号转导均可汇聚在NF-κB通路［6］。
外胚层发育不良伴免疫缺陷（ectodermal dysplasia with immunodeficiency，EDA-ID）典型表现包括无牙或锥形牙、毛发缺如或稀少、无汗或少汗、热不耐受，伴反复化脓性细菌及分枝杆菌感染。EDA-ID大多由IKBKG （NEMO）的减效突变（hypomorphic mutations）导致，呈X连锁隐性遗传，小部分由NFKBIA获功能（gain of function， GOF）突变引起，呈常染色体显性遗传。研究发现1个携带IKBKG基因E391X突变的大家系中，7个成员有典型EDA-ID表现，同时，这些成员多数在无明确感染时仍处于较高的炎症状态，仍表现为红细胞沉降率增快。其中2例后来出现了小肠结肠炎，强有力的经验性广谱抗感染后并不能好转，肠道组织病原学检测也是阴性，而静脉糖皮质激素使用却很快诱导了缓解，且后续病情反复后激素均有较好疗效，提示为自身炎症性/自身免疫性炎症反应［7］。另一项研究发现3例AD-EDA-ID患者（分别携带NFKBIA基因S36Y、S32R、S32N突变）有系统性自身炎症或肠道炎症表现（病原学阴性，全身激素可有效诱导缓解）［8-9］。IKBKG和NFKBIA基因缺陷导致肠道炎症的机制尚不完全明确，有基础研究提示肠上皮IKBKG和NFKBIA对肠道完整性等有重要作用［10-11］。
IKBKB基因编码IKK2，IKK2参与NF-kB通路激活，其纯合失功能突变可导致严重免疫缺陷［12］。而近期一项研究发现，携带IKBKB基因杂合获功能突变V203I的患者表现为相对较轻的T、B细胞联合缺陷伴自身炎症表现（化脓性汗腺炎、重症皮炎）［13］。
此外，一项研究发现携带某些NFKBI杂合失功能突变（H67R，R157X，I553M）也会表现为抗体缺陷、反复感染，同时有自身炎症表现，如白塞病样表现及其他过度炎症反应，机制较为复杂，可能涉及炎症小体过度活化、翻译后修饰以及TNF刺激敏感等［14］。
线性泛素连接酶复合体（linear ubiquitin chain assembly complex， LUBAC）由HOIP（HOIL-1 interacting protein）、HOIL-1（Heme-Oxidized IRP2 Ubiquitin Ligase 1）及SHARPIN（SHANK interacting protein like 1）组成。LUBAC通过泛素化在翻译后修饰水平调控NF-κB通路［15］。HOIL-1纯合失功能突变患者有反复发热、肝脾淋巴结肿大、炎症指标升高，充分除外感染后使用激素可显著诱导缓解。随着病程进展，出现反复化脓性感染、败血症等免疫缺陷表现［16］。HOIP纯合失功能突变患者也表现为反复发热、肝脾淋巴结肿大，后期接种卡介苗后发生了卡介苗病［17］。
RIPK1（receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1）通过参与介导NF-κB及MAPK信号通路促进细胞存活及炎症反应［18］。RIPK1纯合失功能突变患者表现为重症化脓性感染（败血症、深部脓肿），伴关节炎或极早发炎症性肠病样表现［19-20］。而RIPK1杂合获功能性突变患者表现为反复发热、肝脾淋巴结肿大，而不伴反复感染［21］。
Ⅰ型干扰素是天然免疫系统抵御病原微生物，尤其是抵御病毒感染的重要武器［27］。病毒入侵机体后会被天然免疫细胞的多种模式识别受体（paternal recognition receptors， PRRs）识别，最终导致Ⅰ型干扰素的产生和分泌［28］。多种核酸识别受体通路参与Ⅰ型干扰素的诱导产生，主要包括：（1）位于细胞内膜结构上的Toll样受体（Toll like receptors， TLRs），主要有TLR3、TLR7/8及TLR9；（2）位于胞浆中的DNA识别受体，主要有cGAS（Cyclic GMP-AMP synthase）；（3）位于胞浆中的RNA识别受体，主要有RIG-I及MDA5；（4）位于细胞核内的核酸受体近年来已被发现，包括hnRNPA2B1和SAFA［29-30］。Ⅰ型干扰素过度产生可导致炎症性疾病，因此这些识别-活化通路也受到严密调控。核酸识别受体功能获得性突变或者负调控因子失功能突变均可导致一型干扰素过度产生，引起Ⅰ型干扰素病（type I interferonopathies）［12］。
ISG15既参与胞内菌的清除，又能维持USP18的稳定，而USP18负调控Ⅰ型干扰素的产生［31］。因此，部分ISG15双等位失功能突变患者表现为分枝杆菌易感或卡介苗病，同时伴不同类型的自身炎症，如颅内钙化、中枢神经系统炎症、白塞样皮肤黏膜溃疡等［31-32］。
免疫出生错误是一个非常有活力的研究领域［38］。近年来，随着高通量测序技术的临床推广、生物信息学的迅猛发展以及基础免疫学的理论创新，越来越多新的“复杂型”IEI被鉴定。之所以复杂，是由于基因变异类型多样、基因所编码蛋白本身功能复杂（同一蛋白在不同细胞类型、不同生物学过程发挥不同的作用）以及变异对蛋白本身功能的影响复杂。炎症本是机体抵御病原感染侵害的一种机制和手段。一个处于炎症反应与抗感染共同节点的分子发生量或者质的改变，过度炎症和抗感染缺陷同时发生就似乎是容易预期和理解。而且，过度炎症和免疫缺陷能否同时发生与特定基因的具体突变情况密切相关。这意味着两者同时发生是罕见病中的罕见病，需要个体化的研究，针对患者也要给予更加个体化的治疗。
（2024-03-20收稿）
