专题笔谈│自身炎症性疾病的血液系统表现
任佳宁1，2，竺晓凡2，3，4
中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（6）：453-456 自身炎症性疾病（AIDs）是近年来备受关注的一组遗传性疾病，主要特征是在缺乏病原体、循环自身抗体或自身反应性T细胞的情况下，先天性免疫应答增强。这些疾病的临床特征是无菌性多器官炎症的反复发作，可累及全身多个系统，血液系统是AIDs受累的最常见系统，它们与血液系统肿瘤有许多共同的临床特征，如贫血、淋巴结肿大和（或）脾脏肿大。虽然造血细胞有助于产生和传播对感染或损伤的保护性炎症反应，但是过度炎症可导致血液、骨髓和淋巴系统的多种疾病。文章主要探讨AIDs在血液学方面的几种典型表现，旨在提高对这类疾病的认识，减少误诊或漏诊。 自身炎症性疾病；自身炎症；血液学；临床表现；鉴别诊断作者单位：1.天津医科大学，天津 300070；2.细胞生态海河实验室，天津 300020；3.中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） 实验血液学国家重点实验室 国家血液系统疾病临床医学研究中心，天津 300020；4.天津医学健康研究院，天津 301600
通信作者：竺晓凡，电子信箱：xfzhu@ihcams.ac.cn自身炎症性疾病（atoinflammatory diseases，AIDs）是一大组以先天免疫系统失调为特征的遗传性疾病。失调主要与促炎细胞因子过度产生引起的无菌炎症相关［1-3］。最早被识别出的AIDs是一组遵循孟德尔遗传规律的周期性发热症状，这被称为遗传性周期性发热综合征，其特征包括不定期或周期性发作性发热伴随局部炎症，其中包括家族性地中海热（familial mediterranean fever，FMF）、NLRP3相关AID（NLRP3-AID）［或冷炎素相关周期性综合征（cold-associated periodic syndrome，CAPS）］、甲羟戊酸激酶缺乏症（mevalonate kinase deficiency，MKD）以及肿瘤坏死因子（TNF）受体相关周期性综合征（TRAPS）等。AIDs的特点是有很强的遗传背景，广义的AIDs包括40多种单基因疾病，还包括一些以往被公认为多基因相关的自身免疫性疾病，如全身型幼年特发性关节炎 （sJIA）、成人Still病、炎症性肠病、银屑病等。2018年国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）和AIDs研究组织联合更新了AIDs的定义，AIDs是一组由固有免疫系统缺陷或紊乱引发的疾病，这些疾病的特点是引起反复发热和多器官受累的全身性炎症。狭义的AIDs主要指单基因遗传性疾病，是由基因突变而引起固有免疫功能紊乱［4］。AIDs主要通过常染色体隐性或显性遗传途径传播，疾病发生的机制可由多种致病过程引起，包括炎症介导的细胞因子产生失调。目前绝大部分 AIDs的诊断标准尚不明确，需要综合考虑遗传背景、环境因素、临床症状、实验室检查及辅助检查结果等来做出诊断。部分具有典型临床表现患者，尽管其基因检测结果具有确诊意义，但也可能出现阴性结果。此外，大多数AIDs的规范治疗方法并不明确。在临床实践中，常用的治疗方案包括秋水仙碱、糖皮质激素、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂、生物制剂以及造血干细胞移植等多种选择。随着研究的深入，许多新的抗炎症药物被开发出来并取得了显着效果。如白介素（IL）-1、IL-6拮抗剂、肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂和Janus激酶（JAK）抑制剂等生物制剂具有很大的应用潜力。然而，这些药物的长期疗效和安全性还需要进一步观察和评估［5］。AIDs多于婴幼儿期起病，儿童期通常是大多数遗传性AIDs的终生发病期，炎症发作通常由未知刺激触发，导致症状反复发作［6］，具体表现为反复低热、皮疹、浆膜腔积液、多关节疼痛和淋巴结肿大等炎症症状。主要累及皮肤、关节、腹腔器官、中枢神经系统和其他组织［7］。由于其临床异质性和罕见性，这些疾病往往会出现诊断和治疗延迟。
2.1 以发热为主要表现 大多数AIDs患者会经历似乎毫无原因的反复发热，且伴随着不同的复发方式［8］，最早被认识的一组周期热综合征是以FMF为代表的AIDs［7］，该疾病是由MEFV基因的功能获得性突变引起，主要影响外显子10，从而影响B30.2/SPRY结构域。FMF临床表现常出现在儿童时期，其特征为反复炎性发作，表现为高热、多浆膜炎、关节炎和丹毒样红斑［3］。由无菌性腹膜炎引起的高热和腹痛是最常见的表现。患者在发热期间常伴有皮疹，体重减轻、疲劳、全身不适、类似流感的症状以及黏膜、关节、眼睛、肺或腹部的受累，同时还可能出现浆膜炎，但当体温恢复正常时，上述症状常会消失［7］。2.2 以皮肤病变为主要表现 TRAPS是全球第二常见的AIDs，其主要临床表现包括肌痛、发热和皮肤受累。皮肤受累可呈现多样表现，如皮疹（通常是一个离心的、迁移性的、寄生性的斑块，覆盖在肌痛区域）、非特异性斑丘疹或荨麻疹以及更典型的肉芽肿性病变。临床症状类似于蜂窝织炎和脂膜炎［1］。2.3 以关节病变为主要表现 可能表现为关节疼痛或关节炎，通常为急性、自限性，不会导致关节永久性的破坏。随着病程进展，疼痛症状逐渐加重并出现骨骼肌萎缩和纤维化，最终可能发展成慢性不可逆损伤，甚至引起肌肉坏死而丧失功能。37%~77%的FMF 患者存在关节炎，通常是单关节，如膝关节、踝关节和髋关节。关节部位可能出现红肿、发热和压痛［9］。在TRAPS 疾病中，关节痛的情况比关节炎更为普遍，大约有2/3的患者会经历关节痛，这种疼痛通常会在外周关节中累积，大多数情况下是单一关节受损或仅有少数关节受到影响。关节病变也可以表现为关节畸形、挛缩及功能障碍［7］。2.4 以骨骼病变为主要表现 在AIDs中，一系列以骨骼长期炎症为主要表现的综合性症状被统称为自身炎症性骨病。该疾病是AIDs的一个新分支，病变特征是慢性炎症，通常为培养阴性，组织病理学上无明显生物体。儿童期最常见的自身炎性骨病包括慢性非细菌性骨髓炎（chronic nonbacterial osteomyelitis，CNO）、滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生和骨炎综合征［10］。典型临床表现包括疼痛伴或不伴骨病变部位肿胀。除此之外，还可能面临病理性骨折和脊柱侧弯等健康问题。大多数自身炎症性骨病是一种全身系统性疾病，可影响皮肤、关节、胃肠道和肺部等多个器官，从而导致生长发育迟缓、先天性再生障碍性贫血、淋巴结或肝脾肿大；在自身炎症性骨病患者中，20%~50%可能伴随或有潜在风险发展成其他类型的自身炎症性疾病［7］。最常见的相关自身免疫性和（或）炎症性疾病包括关节炎、银屑病、血管炎、肌炎/筋膜炎和腮腺炎等。2.5 以神经系统为主要表现 AIDs中神经系统损害主要涉及中枢神经系统，主要症状包括头痛、亚急性脑病、无菌性脑膜炎、脑血管病变、颅内钙化和脑实质损害等。在 AIDs患者中，神经影像学检查发现异常很普遍，这些异常状况可伴或不伴有相应临床症状。此外，患者周围神经系统也可能受累，特别是脑神经方面损害较常见，如感音神经性听力受损和视神经受损［5］。单基因AIDs常见于新生儿或婴儿早期，多数患者出现反复数日至数周的发热，伴有体重下降、疲乏、全身不适、类似流感的症状、淋巴结病和脾脏增大等非特异性炎症征象; 同时还可以引起皮肤、肌肉、关节、眼部、耳部、血液系统、胃肠道、呼吸道、神经系统和心血管系统等多个器官的损害［11］。AIDs常导致血液系统发生改变，其中一些疾病首先表现为血液学异常。本节重点讨论AIDs 患者中常见的血液系统异常并与血液系统疾病进行鉴别。
3.1 以红细胞异常为主 红细胞异常改变是AIDs 主要症状之一［12］，最常表现为贫血，常见于VEXAS综合征。VEXAS综合征是指由UBA 1基因获得性突变的造血干细胞或祖细胞的克隆扩增引起的。大部分VEXAS综合征患者都有血液学方面的表现，VEXAS患者普遍表现为大细胞性贫血（100%）和淋巴细胞减少症（80%）。这些患者的所有骨髓（BM）样本中均存在明显的胞质空泡，无论是在髓系还是红系前体细胞中。值得注意的是，这些疾病往往会演变成骨髓增生异常和浆细胞恶液质［13］。该疾病需要与巨幼细胞性贫血进行鉴别。3.2 以血小板减少为主 AIDs中血小板减少是常见临床表现之一［12］，尤其在腺苷脱氨酶2缺乏症（DADA2）中。DADA 2是一种儿童多器官疾病，成人较少，可表现为广泛的表现，包括中风、中血管炎、血液病和免疫缺陷。腺苷脱氨酶2的水平降低是由于DADA 2基因中的常染色体隐性功能丧失突变而发生的［1］，该疾病在临床上的特征是早期发生血管病变和免疫缺陷，同时可能伴有血管炎。典型症状包括反复发热、出现青斑样皮疹、结节性多动脉炎、缺血和（或）出血性脑卒中及低丙种球蛋白血症。血液学的表现主要有免疫性血细胞减少、纯红细胞再生障碍、骨髓衰竭和免疫缺陷等方面［1］。还可伴有纯红细胞再生障碍性贫血，免疫性血小板减少和粒细胞减少症。该疾病需要与原发性免疫性血小板减少症进行鉴别。3.3 以淋巴结病变为主 在许多AIDs中，淋巴结病变很常见，尤其在疾病活动期间［12］，如Castleman病是一种罕见的淋巴组织过度增生疾病，也被称为血管滤泡性淋巴结增生。其临床表现主要包括全身淋巴结肿大、脾肿大、贫血及全身炎症症状。Castleman病可能与多种恶性疾病有关，如淋巴瘤、POEMS综合征、滤泡树突状细胞肉瘤、副肿瘤性天疱疮、卡波西肉瘤和淀粉样变性等［1］。在鉴别诊断时需要与淋巴瘤进行区分。3.4 以肝脾肿大为主 噬血细胞综合征（HLH）是一种免疫介导的危及生命的疾病，由受损的自然杀伤和细胞毒性T细胞引起［14］。其主要特征是发热、肝脾肿大、全血细胞减少和广泛的组织细胞组织浸润。噬血细胞综合征有两种主要形式：一种是发生在儿童早期的原发性形式，另一种是发生在任何年龄的继发性形式。噬血细胞综合征的诊断是困难的，因为没有独特的临床、生物学或病理学特征，该综合征可能难以与其他疾病如严重脓毒症或血液恶性肿瘤区分［15］。3.5 以骨髓异常为主 AIDs往往伴随骨髓增生低下，部分患者甚至可能出现再生障碍性贫血或纯红细胞再生障碍性贫血［12］。以MKD为例，该疾病是一种常见的常染色体隐性遗传病，由于甲羟戊酸激酶（MVK）的功能丧失（LOF）突变引起。该疾病包括两种表型，分别是免疫球蛋白D高水平血症和周期性发热综合征（HIDS）以及甲羟戊酸尿症（MA）。髓外红细胞生成和血小板减少是红细胞生成障碍性贫血的一种表现，与胆汁淤积性肝病和复发性脓毒症样发作密切相关，可以作为甲羟戊酸尿症患者的特征，是MKD形式中最严重和最罕见的［16］。该疾病需要与骨髓增生异常综合征进行鉴别。3.6 以单克隆或多克隆高丙种球蛋白血症为主 Schnitzler综合征是一种与CAPS有显著相似性的疾病，主要标准为慢性荨麻疹和单克隆抗体IgM或IgG，次要标准包括发热、关节或骨痛、淋巴结病、肝脾肿大和白细胞增多和（或）CRP升高［1］。其特征为单克隆IgM丙种球蛋白病合并慢性疾病的严重贫血［13］。该疾病需要与多发性骨髓瘤（MM）、华氏巨球蛋白血症（WM）进行鉴别。综上所述，AIDs是一种异质性极强的综合征，临床表型多变，同时还受到遗传背景和未知表观遗传机制的影响［17］。虽然这些疾病很罕见，但它们帮助临床医生了解了先天免疫系统和炎症途径在健康和疾病中普遍存在的作用［9］。其中血液系统是AIDs常见受累系统之一，本文介绍了几种AIDs常见的血液系统表现，期望血液科医师能够提高对该类疾病的认识。
（2024-03-22收稿）
