专题笔谈│系统性自身炎症性疾病的神经系统损伤
邹丽萍
中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（6）：448-453 系统性自身炎症性疾病（systemic autoinflam-matory diseases，SAIDs）是固有免疫（先天免疫系统）失调引起的全身性炎症反应的一组疾病，是由基因突变引起的编码蛋白发生改变造成的，故又被称为遗传性自身炎症性疾病。SAIDs种类繁多，临床表现和发病机制多样，根据其临床特点及发病机制分为不同种类。这类疾病多于儿童期起病，可累及全身多系统，其中神经系统损害是影响患儿临床预后的重要因素。由于对SAIDs认识不足，且神经系统损害常以非特异性症状出现，因而易被误诊。应早期识别、诊断并尽早启动治疗。作者单位：中国人民解放军总医院儿科学部，北京 100039
电子信箱：zouliping21@sina.com系统性自身炎症性疾病（systemic autoinflam-matory diseases，SAIDs）是一组由单基因突变致其编码蛋白改变、固有免疫失调，最终导致机体出现全身多器官炎症反应的疾病。这类疾病多于儿童期起病，可累及全身多系统，临床表现多样，包括发热、皮疹、滑膜炎或某些特定器官反复发作的炎症反应等。根据其临床特点及发病机制分为不同种类。炎症小体信号通路疾病、干扰素（IFN）信号通路疾病、细胞因子介导疾病、核因子（NF）-κB信号通路疾病、蛋白折叠障碍疾病以及其他分类不明确疾病等。慢性炎症是最主要的临床表现，其中神经系统损害可为主要或首发症状，如头痛、亚急性脑病、脑血管病变、周围神经系统受累等。神经影像学异常在SAlDs中很常见，如颅内钙化、脑白质病变，可伴有或缺乏相应临床症状。王伟等［1］报告一组25例患儿资料，其中84%（21/25例）患儿在3岁前起病；72%（18/25例）患儿神经系统受累，其中64%表现为颅内钙化，44%为肌张力异常，40%为脑白质病变，24%为癫痫，20%为脑萎缩，20%为对脑SAIDs认识不足，以至于脑实质损害的非特异性症状出现后，常被误诊。神经功能障碍是影响患儿临床预后的重要因素，故早期识别、诊断并尽早启动治疗，对于改善临床预后有重要意义。
1 神经系统损伤为线索的SAIDs
1.1 头痛 在SAIDs的神经系统损害表现中，头痛是最常见的临床症状。虽然患儿难以准确描述症状，但头痛是不可忽视的重要表现。对于难以正确表达头痛的低年龄患儿，常阵发性哭闹、烦躁不安、打头、抓头发、摇头，或撞击大人的前胸、墙、硬物等。年长患儿能较正确描述头痛的部位、性质和程度，也能陈述持续的时间及伴随的症状。头痛可表现为慢性持续性、反复发作性、周期性及紧张性等，也可以丛集性头痛和偏头痛等出现［2］。目前的研究未在不同类型头痛与各种SAIDs之间发现明确的对应关系。冷炎素相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS）、家族性地中海热等［2］可能在合并出现脑炎、脑膜炎之前出现头痛症状。脱氧核糖核酸酶Ⅱ缺乏症［3］、NLRP12相关性SAIDs［2］、肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征［4］、高IgD伴周期性发热综合征［5］可出现非特异性头痛，并不对应颅内病变。1.2 颅内钙化 几乎所有Aicardi-Goutières综合征患者均有神经影像学的异常表现，以基底节钙化、脑白质病变和脑萎缩最为常见［6］。90%以上Aicardi-Goutières综合征患者有颅内钙化，最常见于基底节，也可累及脑室周围白质，多为双侧受累，钙化灶可呈点状、斑片状或弥散性分布。严重钙化常见于TREX1突变［7］。非典型慢性中性粒细胞性与脂肪代谢障碍性皮肤病和高温综合征（chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature，CANDLE）与PSMB8基因突变相关，神经系统表现为无症状性基底节钙化，偶可出现智力障碍［8-9］，多数幼年起病，主要表现为反复发热、紫红色斑疹、脂肪营养不良、眶周水肿、肝大、关节痛伴小关节挛缩等。与ACP5突变相关患者，62%可出现颅内钙化，可累及基底节、脑桥、小脑齿状核和脑灰白质交界处［10］。1.3 脑白质信号异常 75%~100%的Aicardi-Goutières综合征患者有脑白质信号异常，最常见于额颞叶，呈弥散性分布，也可波及脑室周围和胼胝体；在TREX1突变的患者中，可见深部脑白质囊肿或脑白质明显减少；在RNASEH2B基因缺陷中可见髓鞘化延迟［7］。90%以上Aicardi-Goutières综合征患者可见白质丢失及脑萎缩。1.4 其他脑实质损害 基底节萎缩常继发于双侧基底节坏死，几乎均见于ADAR1突变［7］。其他少见表现包括双侧纹状体坏死、脑穿通畸形、小脑发育不良及脑干信号异常等［7，11-12］。1.5 周围神经系统表现 有些患者会有脑神经损害的症状，好发于动眼神经、滑车神经、外展神经和面神经，主要表现为眼部病变（视力损害、眼球震颤、复视、斜视及视神经萎缩等）和感音神经性耳聋［13-15］。特别是腺苷脱氨酶2缺乏症（adenosine deaminase 2 deficiency，DADA2）患者。
2 神经系统疾病为线索的SAIDs
2.1 脑血管病变 SAIDs相关的脑血管病变以缺血性卒中最常见。轻者可为腔隙性梗死，无明显后遗症；重者可遗留永久性损害或威胁生命。但随着时间推移，一些小梗死灶的不断积累，也可造成其他的神经系统症状，如共济失调、脑神经损害及认知障碍等严重神经功能障碍［16］。颅内出血常见于较小的深部病灶，见于应用抗凝剂或抗血小板聚集药物治疗后。有少数报道短暂性脑缺血发作，影像学未见异常表现［17］。当患儿出现不明原因的卒中时，一定注意其伴随症状，包括反复发热、网状青斑、结节性多动脉炎样表现、皮肤黏膜溃疡及肌肉骨骼病变等。患儿常伴轻度免疫缺陷、低γ球蛋白血症及血细胞减少等［13，18］。DADA2是一种常染色体隐性遗传病，与ADA2基因缺陷相关。约77%为10岁前起病，呈慢性或反复发作性病程［18］。早发性卒中是DADA2常见且具有诊断提示意义的临床表现。约8%的DADA2患者可在30岁前因反复卒中及感染等原因而早期死亡［18］。临床上可反复卒中发作，常见于丘脑、基底节、内囊及脑干等。值得注意的是部分患者小梗死灶在影像学上不易发现［18-19］。研究表明肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂可有效减轻血管病变，降低卒中发生风险［20］。NEMO 5号外显子缺失的自身炎症综合征（NEMO deleted exon 5 autoinflammatory syndrome，NDAS）是2021年新报告的一种AID，与IKBKG突变相关，为X染色体连锁遗传病［21］。截至目前报告的5例患者中，有3例累及中枢神经系统，1例为出血性脑梗死，2例为硬膜下出血。最常见于SAMHD1突变［22-23］的患者，其影像学表现为颅内动脉瘤、烟雾病样改变、颅内血管多发性狭窄或发育不良等，少数可继发卒中［7，24］。1例携带TREX1突变的Aicardi-Goutières综合征患者以反复发作缺血性卒中被关注［6］。2.2 脑病 SAIDs相关的亚急性或慢性脑病出现。多数患儿出生后正常，在1岁左右出现精神发育迟缓或倒退性表现，随着病情进展逐渐出现肌张力障碍、癫痫、运动功能丧失、皮质盲等脑病症状。脑脊液检查可显示慢性淋巴细胞增多，影像学检查出现进行性脑萎缩。特别是TREX1突变可在刚出生时即出现易激惹、喂养困难、惊厥、眼球震颤、肌痉挛、肌张力障碍、头控差、姿势反射异常、发热、溶血性贫血、血小板减少症、肝脾大等症状，很容易误诊为宫内感染［22-23］。
3 几种最常见出现神经系统损失的SAIDs
3.1 Aicardi-Goutières综合征 是一组罕见的以神经系统及皮肤受累为主的遗传性疾病。其临床特征包括颅内多发钙化灶、脑白质病变、脑脊液慢性淋巴细胞增多症和冻疮样皮损［6］。部分患儿在病程早期脑脊液淋巴细胞数量显示正常，少部分还可表现出自身免疫、自身炎症、颅底异常血管网或颅内大血管炎。目前常应用JAK抑制剂，其可有效控制疾病进展并不同程度地改善神经功能［25］。大多患者遗留严重神经功能障碍，生活质量差。3.2 CAPS 为常染色体显性遗传病。最常见的诱发因素是寒冷刺激，包括冷空气。40% CAPS患者会出现神经系统损伤症状，其中70%以头痛症状出现 ［26］。家族性寒冷型自身炎症综合征（familial cold autoinflammatory syndrome）患者病情最轻，神经系统症状少见，部分可有嗜睡及严重头痛［27］。荨麻疹-耳聋-淀粉样变综合征（Muckle-Wells syndrome）多数有头痛和易激惹，可能与慢性脑膜炎、偏头痛或颅内压升高相关［26］。其中病情最严重的亚型是新生儿起病的多系统炎性疾病（neonatal-onset multisystem inflammatory disease）或称慢性婴儿神经皮肤关节综合征（chronic infantile neurologic， cutaneous and articular syndrome）。40%~50% CAPS患者携带致病性NLRP3基因突变［26］。也是最常出现无菌性脑膜炎的SAIDs，且可以脑膜炎为首发症状，表现为恶心、头痛、发热及颈项强直等［28］。脑脊液检查显示压力显著增高，蛋白水平升高，细胞数目增多，糖含量正常，病原学检查阴性。脑电图表现以慢棘慢波放电为主。常见后遗症包括头痛、惊厥、认知障碍及精神发育迟缓等。其他常见表现包括发热、荨麻疹样皮疹、结膜炎、肌痛、关节痛/炎、骨关节畸形及活动受限、听力及视力障碍等［26］在IL-1拮抗剂问世前，淀粉样变所致肾衰和神经系统严重损害是CAPS患者的重要死因，部分CINCA患儿可在成年前夭折，故应尽早启动IL-1拮抗剂治疗［5］。3.3 DADA2 是一种以全身性血管炎、早发性中风、骨髓衰竭和（或）免疫缺陷为特征的隐性遗传性疾病，儿童和成人均可患病［18］。DADA2是由ADA2基因突变引起的自身免疫性疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，是较常见的单基因自身炎症性疾病之一，全世界估计有35 000多例患者。24%的DADA2患者发病年龄<1岁，77% 10岁内发病，最晚发病年龄为59岁。其临床表现为发热、结节性动脉炎、网状青斑、早发型卒中，表现多样，程度不同，病死率为8%，常见死因是卒中和感染。3.4 假性TORCH综合征 是泛素特异性蛋白酶18（ubiquitin-specific peptidase 18，USP18）缺乏症，为常染色体隐性遗传病。USP18完全缺失可造成最严重的Ⅰ型干扰素病［29］。神经系统损害严重，表现为在宫内或出生时，患儿即出现小颅畸形、广泛性脑出血、脑室扩大及颅内钙化，少数有脑皮质层坏死、脑白质或灰质丢失、透明隔囊肿及脑发育不良等表现。部分可伴血小板减少症、肝脾肿大、皮肤瘀点瘀斑、惊厥、转氨酶升高、需要通气支持的呼吸窘迫、心动过缓、乳酸酸中毒及全身多发性钙化灶等系统性表现。目前报告的5例USP18完全缺失的患儿均在围生期死亡［29］。3.5 家族性地中海热 是最早发现也是最常见的SAIDs之一，遗传方式为常染色体隐性遗传。由编码pyrin蛋白的基因MEVF功能获得性突变引起的自身炎症性疾病。90%以上患者在20岁前发病。少数FMF患者可出现头痛、癫痫及无菌性脑膜炎等神经系统表现，这些非典型表现多见于MEFV外显子2或3突变，而非经典的外显子10［28］。肾脏淀粉样变为其最重要的并发症，可最终导致终末期肾病而威胁生命。秋水仙碱是家族性地中海热的一线用药，确诊后需尽早使用，可减缓肾脏淀粉样变的进展，对绝大多数家族性地中海热患者有效，能有效预防周期性发热及淀粉样变。秋水仙碱治疗无效的患者（约10%）可使用IL-1受体拮抗剂治疗。3.6 椎体软骨发育不良伴免疫调节异常 是与ACP5突变相关的常染色体隐性遗传病。以脊椎骨和干骺端发育异常为最主要表现（100%），可有不同程度的身材矮小和骨骼畸形，可伴痉挛性截瘫、肌痉挛、轻中度精神发育迟缓、红斑狼疮样表现及免疫功能失调等［10，30］。影像学表现以颅内钙化（62%）最常见，可累及基底节、脑桥、小脑齿状核和脑灰白质交界处；脑白质病变次之［30］。起病年龄可从出生后到青春期不等，病情常持续性进展［30］。3.7 脱氧核糖核酸酶Ⅱ缺乏症（DNase Ⅱ deficiency） 该病与DNASE2基因突变相关，为常染色体隐性遗传病［3］。临床表型与 Aicardi-Goutières综合征类似，患儿出生时即有严重贫血和血小板减少，常出现肝脾大和胆汁淤积性肝炎。随着年龄增长会出现蛋白尿、膜增生性肾小球肾炎、纤维化性肝炎及皮疹等；发热是常出现的症状，但神经系统损害较轻，可表现为头痛、轻中度学习困难、基底节钙化及脑白质病变等［3］。
SAIDs是一组种类日益增多的罕见病。很多患者自幼发病，临床表现十分复杂，病变累及多系统，但首发症状出现的时间不同，患者常辗转就诊于感染、皮肤、血液、神经和免疫等科而难以确诊，疾病名称也复杂难记。对于各种缺乏明确病因的神经系统临床、影像学或脑脊液异常表现者，若为婴幼儿期（尤其1岁以内）起病，有慢性全身性炎症表现，且各种炎症指标升高时，临床医生应考虑SAIDs发生的可能性。SAIDs最主要的检查有2项，分别是炎性指标实验室检查和遗传病基因检测。基因检测常被认为是诊断SAIDs的金标准，对临床高度怀疑SAIDs者，基因检测是协助最终确诊并制定适宜治疗方案的关键与基础。SAIDs可选的治疗药物包括靶向药物和传统药物，关键在于早期快速控制炎症，降低致残和致死率。早期诊断、治疗有助于改善预后。针对神经系统损害的症状常采取对症治疗。（2024-03-11收稿）
