题目: Heterogeneous Treatment Effects of Therapeutic-Dose Heparin in Patients Hospitalized for COVID-19
作者：Ewan C. Goligher; Patrick R. Lawler; Thomas P. Jensen, et al;
杂志：JAMA
发表时间：2023年3月
DOI：10.1001/jama.2023.3651
图1.评估 COVID-19患者应用治疗剂量肝素疗效异质性的三种策略
暴露：参与者随机接受治疗剂量肝素或预防剂量肝素
结局：院内死亡，无器官支持天数，存活至出院的患者21天内无心血管或呼吸器官支持天数与医院内生存率。
结果：
随机接受治疗剂量肝素或常规护理的患者的基线人口统计学特征相似（中位年龄 60 岁；38% 女性）（表1）。在整体人群中，治疗剂量肝素与无器官支持天数的增加无关（OR 后分布中值为 1.05；95% 可信区间：0.91-1.22）。
表1.纳入患者的基线特征
在常规亚组分析中，治疗剂量肝素对无器官支持天数增加的影响，在基线是否进行器官支持（中位数OR，0.85 vs 1.30；OR 后验差异概率， 99. 8%）、女性与男性（中位数OR，0.87 vs 1.16；OR后验差异概率，96.4%）以及较低体重指数（BMI <30）与较高体重指数组（BMI ≥30）之间存在差异（图2）。
图2. 通过常规分组分析评估异质性
在基于风险的分析中，不良预后风险最低的患者从治疗剂量肝素获益倾向最高（最低风险十分位数：OR >1后验概率，92%），而风险最高的患者最可能受到伤害（最高风险十分位数：OR <1后验概率，87%）（图3）。
图3. 通过风险分析评估异质性
在基于疗效分析中，被确定为高危患者的一个子集往往具有较高的体重指数，并且在基线时更有可能需要器官支持（图4）。
图4. 基于疗效分析评估异质性
研究结论：
在这项针对中度或重度 COVID-19 早期大流行患者的治疗剂量肝素多平台随机试验的探索性分析中，三种检测 HTE 的方法（常规亚组分析、基于风险的分析和基于疗效分析）一致表明，治疗剂量肝素更有可能对发病时病情较轻或体重指数较低的患者有益，而对病情较重和体重指数较高的患者有害。
对未来研究的思考：
在本研究中，研究者通过三种方式对疗效异质性进行分析并得出了一致的结论。在治疗剂量肝素应用于COVID-19住院患者的疗效时，没有进行合适的分层可能导致整体治疗效果接近零，避免了潜在临床获益人群的识别。
1. 临床研究中常用单一变量的分层方式，出现假阴性的风险较大。但进行多个亚组分析则会增加假阳性风险。单一变量的亚组分析对于临床决策具有极大限制。实际上每个患者都属于多个亚组，而每个亚组的疗效又存在不一致。因此，兼具多变量考虑对于疗效评价至关重要。
2. 整合多种变量信息的方法之一，是根据试验结局的预测风险来评价疗效异质性，避免了每次对一个变量进行多重亚组分析。校准良好的风险模型用于将多个变量整合为单一的风险评分变量。临床医生可直观地将风险纳入临床决策，有利于识别出不能从获益以及可能获益的患者群体。
3. 风险评分分析可能无法完全反映治疗效果的异质性，在在没有治疗的情况下，结局风险可能与治疗的益处或危害密切相关，也可能与治疗的益处或危害无关。而基于疗效分析的方式更全面地反映了治疗效果的异质性。
4. 在进行未来研究中，应考虑通过多种方式分析以得出更有信服力的结果。从整体获益到个体获益，将总体结局进行进一步分解以得出更有临床价值的研究结果。基于患者的全面特征，以向患者提供最佳的个体化方案，
随机对照研究是循证医学证据的重要临床研究方式，由于整体治疗效果可能并不适用临床实践中的所有患者，所以其不能回答当某种特定药物给予特定患者时，最可能的结局是什么的临床实践问题，这是迈向抗凝个体化治疗的重大阻碍。
