题目：A model for estimating the health economic impact of earlier diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension
作者： Gudula J.A.M. Boon , Wilbert B. van den Hout , Stefano Barco , Harm Jan Bogaard , Marion Delcroix , Menno V. Huisman , Stavros V. Konstantinides , Lilian J. Meijboom, Esther J. Nossent , Petr Symersky , Anton Vonk Noordegraaf and Frederikus A. Klok
杂志：European Respiratory Journal Open Research
发表时间：2021.01
背景与目的：
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是一种可能危及生命的疾病，主要由急性肺栓塞引起。包括劳力性呼吸困难在内的症状的持续发展对CTEPH患者的功能状态及其亲属的日常生活产生了负面影响。目前较常见的治疗方式包括肺动脉内膜剥脱术（PEA），肺动脉球囊扩张术（BPA）和动脉性肺动脉高压(PAH)靶向治疗。有研究表明，CTEPH通常在诊断延迟相当长时间后才被诊断出来（欧洲地区CTEPH的平均诊断延迟超过1年），这导致诊断时肺动脉压已经升高，并且导致患者生存时间和生存质量均受到影响。尽管根据现有的指南，对于肺栓塞患者的长期性和持续性的症状值得随访，但是早期诊断CTEPH的医疗策略通常不是诊断为肺栓塞患者的常规护理的一部分。最近，2019年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲呼吸学会(ERS)肺栓塞指南提出了一种基于超声心动图的算法，用于肺栓塞后3-6个月存在持续性呼吸困难或CTEPH易感因素的患者。另外，InShape II算法旨在限制所需超声心动图的数量的同时，早期排除急性肺栓塞后的CTEPH情况，此算法在一项前瞻性管理研究中进行了评估。由于目前缺乏前瞻性管理研究，CTEPH的早期诊断率尚不清楚。此外，急性肺栓塞后早期诊断CTEPH的临床流程的健康经济学影响尚不清楚，然而我们迫切需要这些知识来指导决策者在急性肺栓塞后确定最佳且具有成本效益的随访方案。在原文研究中，作者构建并提出了一个基于CTEPH诊断延迟程度的成本效益评估模型，以评估CTEPH患者的终身预后。通过比较两种情况:当前诊断延迟和无延迟的假设情况，来说明该模型的使用，进而量化早期诊断CTEPH对生存时间、质量调整生命年(QALYs)和医疗保健费用的影响。
方法与材料：
一、成本效益模型（Cost-effectiveness model）
原文作者建立了一个马尔可夫模型（Markov model）基于CTEPH的诊断延迟程度预测来CTEPH患者的终身预后（图一）。并根据实际情况，考虑四种治疗组：PEA、BPA、PAH靶向治疗组和无治疗组。对于每个单独的治疗组，估计预期寿命、生活质量和医疗保健费用，并酌情区分治疗前和治疗后的情况，如下所述。马尔可夫模型是根据100年内的以周为单位的循环建立的，从而在诊断前的预定延迟范围(0至3.0年)内评估终身结果。与荷兰医疗保健经济评估指南一致，在计算时，通过将长期结果的花费折算在4%水平，将长期结果的质量调整生命年(QALYs)折算到1.5%的水平，从而降低了长期结果的权重。随后，进行了成本效用分析，其中增量成本效用比(ICUR)，其将有无延迟诊断的费用变化与QALYs变化一起分析，其计算公式如下:
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图一、马尔可夫模型中的状态和转换。“诊断后”的状态也按治疗类型划分(PEA、BPA、PAH靶向治疗，无治疗）。根据健康状况、治疗和诊断后的时间，对相应的医疗措施的效用和花费进行建模推测。CTEPH:慢性血栓栓塞性肺动脉高压。为了反映目前的针对CTEPH的医疗现状，基本病例模型评估了一名“典型男性CTEPH患者”，诊断时的固定年龄为63岁，诊断延迟为1.2年（来自于27个欧洲中心组成的国际前瞻性CTEPH注册登记结果）。并根据既往研究假设了60%的病例采用PEA治疗，而BPA为15%。PAH靶向治疗为15%，其余10%未接受治疗。
二、预期寿命数据
CTEPH诊断后的全因死亡率来源于已发表的文献。PEA、PAH靶向治疗组和无治疗组的数据基于国际前瞻性CTEPH注册表，该注册表包括2007年至2009年(即BPA时代之前)诊断为CTEPH的患者，接受BPA治疗的患者的生存数据来自2013年至2016年诊断为CTEPH的法国肺动脉高压网络注册表。鉴于缺乏CTEPH患者在被正确诊断之前的预期寿命数据（“诊断延迟”期间的生存情况），故假设所有治疗组诊断前的生存时间与未治疗组的生存时间一致。通过从这些研究报告的死亡率中减去标准荷兰死亡率来建立CTEPH过量死亡率的模型，然后拟合两组混合指数模型，并将该模型外推10年。
三、与健康有关的生活质量数据
早期诊断CTEPH和延迟诊断的效用值则是基于EuroQol五维度问卷(EQ-5D)和健康简表(SF-36)，模型利用已发表文献的数据，以确定不同组的质量调整预期寿命QALYs （表一）。对于PEA和PAH靶向治疗组患者的治疗前效用，则是利用基于CTEPH患者在接受PEA之前接近等效基线情况来推测的。对于BPA组，治疗前的效用值则是可获取的。治疗后的数值则是被纳入到每个相应治疗组模型，以便于更好的体现治疗前后生活质量的潜在变化。我们假设未治疗组的效用等于PEA组的治疗前效用值。此外，作者还按照ROWEN等人报告的方法，将所有治疗组的SF-36值转换为EQ-5D值。 ![]()
表一、用EuroQol五维度问卷(EQ-5D)表示马尔可夫模型中每个健康状态的效应值。
四、估计住院、干预和药物费用
着眼于荷兰的医疗环境，作者回顾性分析2012年1月至2019年1月在荷兰VU医疗中心(荷兰CTEPH转诊中心)所有经右心导管确诊的CTEPH患者(n=498)的医疗情况。CTEPH相关的住院和介入干预等花费则是通过第三方的报道来评估的。这些花费包括医院和医疗人员护理的费用，由医疗保险公司和医疗保健提供者之间的协议确定。PAH靶向治疗的花费则是来源于Zorginstituut Nederland的一套标准用药方案组合的花费平均值。PEA组的费用包括一次性手术干预和门诊护理花费。此外由于术后残留的肺动脉高压，25%的患者被认为可以从终身PAH靶向治疗中获益（从诊断后1年考虑为建模因素）。据报道，有5-35%的患者在PEA术后3个月出现残余肺动脉高压。虽然最近的研究发现，仅1 / 4的残余肺动脉高压会促使病人采取后续的PAH靶向治疗，但保守估计，作者考虑所有残余肺动脉高压的患者均接受了联合治疗。BPA组的费用包括血管内干预、门诊护理、桥接治疗(从诊断后0.5年开始建模)和60%的终身PAH靶向治疗的费用。在仅接受PAH靶向治疗的患者组中，考虑终身PAH靶向治疗和门诊护理费用。根据现有文献、VU医学中心的医疗实践情况和专家意见，认为8%的患者可能采取双重治疗（瑞西奎特和内皮素受体阻滞剂）。对于无治疗组的患者，仅仅计算门诊治疗费用。观察到的4个治疗组的住院和药物费用随时间推移的加权情况见图二，所有这些费用似乎都在诊断后3 ~ 5年后趋于稳定。最后成本以欧元为单位，按2020年荷兰物价水平进行计算。关于早期监测，考虑到CTEPH的发病率为3%，作者假设每个CTEPH病例需要33次超声心动图检查。因此，根据每例超声心动图检查的最高价格125欧元，筛查项目的费用估计为每个CTEPH病例4125欧元。
五、敏感性分析
作者进行了一系列单变量敏感性分析，以评估模型对所选参数值变化的稳健性。诊断时的年龄在国际前瞻性CTEPH登记处报告的年龄范围内有所不同(51至72岁，基本病例为63岁)。作者分析了CTEPH过量死亡持续时间(基准病例为10年)的影响，将其从较短的4年持续时间改变为终生持续时间(建模为99年)。延迟期间的生存被评估为另一种更乐观的情况，即忽略未治疗组前6个月观察到的初始高死亡率。鉴于世界范围内治疗选择的差异，以及BPA作为CTEPH替代介入治疗的新兴作用，PEA和BPA治疗的比例各不相同(比例分别为75%对45%，0%对30%)。此外，BPA组中使用PAH靶向药物的患者比例现在从10%到100%不等。由于该模型不包括为了追求更早期诊断而产生的额外诊断成本，因此这里将旨在减少诊断延迟的潜在额外花费考虑在内，由于治疗、药物费用和住院费用引起的效用变化增加和减少了50%，费用和QALYs的折扣率从0%到5%不等(基本情况分别为4.0%和1.5%)。
结果：
一、生存分析和QALYs
对于基本病例分析中诊断为63岁的CTEPH患者代表当前的护理，我们的模型估计预期寿命为14.3年和8.42 QALYs (表二)。假设首次症状和CTEPH诊断之间没有延迟的健康效益则是预期寿命的估计增加3.01年，并且增加2.04 QALYs。在QALYs的增加中，0.28是由于延迟期间生活质量的改善，其余的1.76是由于预期寿命的提高。首次出现症状后的估计2年生存率将从目前延迟的74%增加到没有诊断延迟的88%。图三显示了估计的(经过质量调整的)寿命年，这取决于延迟的持续时间。![]()
图二、CTEPH各治疗组年平均医疗费用。以CTEPH的诊断为基础病例分析，区分住院和用药费用。PEA：肺动脉内膜剥脱术，BPA：肺动脉球囊扩张术，PAH：动脉性肺动脉高压。![]()
表二、对生存期间平均花费和医疗效用的推测结果。
二、成本效益分析
在基本情况下，各种治疗方案的终身医疗总成本估计为117 105欧元(表二)。将延迟从基本情况的1.2年减少到零，模型预测这些总成本将增加到161 759欧元。这44 654欧元的额外费用表明医疗保健的费用增加，其中38 675欧元(87%)可归因于药物使用费用。ICUR为每QALY 2910欧元。在将目前的延迟减少到0.5年的合理情况下，与目前的情况相比，估计的预期寿命和QALYs将分别增加1.08年和0.76年。这一情况的健康获利是在多花费27199欧元的情况下取得的(图三)。
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图三、估计预期寿命、质量调整生命年(QALYs)和终身医疗保健费用与CTEPH诊断延迟的关系。LE:预期寿命。
三、敏感性分析
敏感性分析表明，总费用受总体药物费用差异的影响最大，而不是受住院费用的影响(图四)，因为药物占总成本的最大份额(83%)。将这些药物费用增加50%，估计ICUR将增加到30400欧元/QALY。假设BPA组中较高比例的患者接受药物治疗可以将ICUR提高到25 000欧元/QALY。如果PEA和BPA的比例更相等，对ICUR的影响会更大，因为这将导致药物使用的增加。延迟期间若有更好的生存质量，会导致较小的QALY差异，ICUR变为29200欧元/QALY。如果CTEPH额外的死亡率持续一生，那么这对医疗成本和QALYs的影响有限。较年轻的诊断年龄有利于延长预期寿命，将ICUR降至18400欧元/QALY。此外，如果针对CTEPH的治疗有更积极影响，ICUR也会下降。如果我们增加与早期诊断CTEPH相关的筛查项目成本，这将使ICUR增加到29700欧元/QALY。最后，如果考虑折现率这一因素对成本和效用有更大的影响，估计的ICUR最多将增加到31 000欧元/QALY。 ![]()
图四、龙卷风图展示了在不同的模型假设中，最大限度减少诊断延迟对a)成本、b)质量调整寿命年(QALYs)和c)每个QALYs成本的影响。CTEPH：慢性血栓栓塞性肺动脉高压，PEA：肺动脉内膜剥脱术，BPA：肺动脉球囊扩张术。
局限性：
1. 拓展性不足:该研究基于荷兰的观点，可能不能完全反映其他国家的患者特征和临床实践。成本效益估计在不同的医疗保健系统中可能有所不同。
2. 缺乏对诊断成本的考虑:原文所用模型不包括早期CTEPH诊断的诊断措施相关的成本。然而，实施减少延迟的策略可能需要额外的诊断费用，这在费用分析中没有考虑到。
3. 缺乏关于医疗系统和护理人员负担的数据:该分析未考虑疾病负担对医疗系统和护理人员的影响。这些因素可能进一步有利于减少CTEPH患者诊断延迟的健康益处和成本效益。
研究结论：
这个基于荷兰健康保健系统的成本-效益分析，是第一个尝试着眼于定量评估减少CTEPH延迟诊断——这一医疗策略的健康经济学效应。结果表明，在完成CTEPH的早期诊断后，其对患者相关的终身结局是有益的，而额外费用是可以接受的。原文的模型可用于评估CTEPH早期诊断策略的成本与效益关系。
研究思考：
本文从数学统计的方法入手，构建了一个纳入了早期诊断CTEPH这一举措的相关花费与效用的Markov模型，利用有延迟诊断和无延迟诊断两种情况下，PEA、BPA、PAH靶向治疗和无治疗四种医疗措施对应的生存时间和生活质量，以及医疗花费的差异，分别计算了有无延迟诊断这两种情况下的QALYs和花费。其中的各情况下各个医疗模式的预期寿命、生活质量和医疗花费均来自于欧洲地区的临床及流行病学研究。最后还进行了敏感性分析，进一步验证了该模型结果的稳定性。本文利用数学统计学的原理，选择与CTEPH早期诊断相适配的模型，并且广泛利用已发表的各个临床及流行病学结果来作为模型所需的各种参数数据，这从方法学上来说是可靠且值得借鉴的。并且本文所聚焦的临床问题也是有价值且新颖的，CTEPH的延迟诊断的确广泛存在，但在此之前的确没有关于CTEPH早期诊断的健康经济学研究。这从选题和研究内容上也可以给我们启示。未来我们还可以进一步探讨的内容如：（1）可在中国等非欧洲国家利用类似的模型，开展对CTEPH等疾病早期诊断等措施的健康经济学效应的评估。（2）进一步了解其余的健康经济学模型，如决策树模型、离散事件仿真模型、基于个体的模型等，并了解这些模型各自的特点和应用场景。（3）进一步细分早期诊断、延迟诊断的对应标准，了解该标准是否存在争议（4）进一步研究如何早期诊断CTEPH，可以从开发更新更先进的检查设备，或者基于现有的检查设备开发更新的诊断模型入手。
#补充资料：
（1）Markov模型：
Markov模型是一种数学模型，用于分析和模拟疾病或健康状况随时间的发展。它是以俄罗斯数学家安德烈·马尔科夫的名字命名的，他提出了马尔科夫过程理论。在马尔可夫模型中，个体的健康状态由一系列离散状态（健康状态或疾病状态）表示，个体可以基于一定的概率在这些状态之间转换。从一种状态转换到另一种状态的概率由转换概率（来源于既往流行病学与临床研究）决定。马尔可夫模型通常用于卫生经济学和结果研究，以评估不同卫生保健干预措施或治疗策略的成本和收益。他们可以估计与不同干预措施相关的长期结果，如预期寿命和质量调整生命年(QALYs)，以及相关的医疗保健费用。（2）EQ-5D量表：
是一种用于衡量健康相关生活质量的标准化量表。它包括一份调查问卷，评估健康的五个方面:行动能力、自我保健、日常活动、疼痛/不适、焦虑/抑郁。每个维度都有三个严重级别:没有问题、有问题和有极端问题。对问卷的回答被转换成代表个人整体健康状况的单一汇总指数得分。EQ-5D指数得分范围从-0.594(最差健康状况)到1(最佳健康状况)。它通常用于健康经济评估，以估计质量调整生命年(QALYs)和评估干预措施对患者生活质量的影响。（3）SF-36：
是一份广泛使用的问卷，用于衡量健康相关的生活质量。它由36个项目组成，评估身体和心理健康的各个方面，包括身体功能、由于身体健康问题造成的角色限制、身体疼痛、一般健康观念、活力、社会功能、由于情绪问题造成的社会角色限制、心理健康。SF-36通常用于研究和临床环境，以评估健康状况和干预措施对患者生活质量的影响。
参考文献：
Boon GJAM, van den Hout WB, Barco S, et al. A model for estimating the health economic impact of earlier diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. ERJ Open Res 2021; 7: 00719-2020 [DOI: 10.1183/23120541.00719-2
