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题目：Direct Oral Anticoagulants vs Low-Molecular-Weight Heparin
and Recurrent VTE in Patients With CancerA Randomized Clinical Trial作者：Deborah Schrag, Hajime Uno, Rachel Rosovsky, Cynthia Rutherford, Kristen Sanfilippo, John L.Villano, Monic Drescher, Nagesh Jayaram, Chris Holmes, Lawrence Feldman, Ottavia Zattra, Haley Farrar-Muir, Christine Cronin, Ethan Basch, Anna Weiss, Jean M. Connors, for the CANVAS Investigators
杂志：JAMA
发表时间：June 2023
DOI：10.1001/jama.2023.7843
研究背景
低分子肝素（LMWH）目前被推荐用于预防肿瘤VTE患者的复发。直接口服抗凝药（DOACs）与LMWH相比的预防效果是未知的，DOACs用于治疗肿瘤VTE患者的安全性及有效性仍缺少证据。该研究的主要目的是比较LMWH与DOACs在肿瘤患者初次VTE事件后对复发的预防作用和出血发生。该研究的疗效比较采用非劣效设计，是因为口服的DOACs相较于皮下注射LMWH，是明显更方便应用的药物。此外，既往的临床试验往往选定了某一类DOAC，但这个研究不限定DOAC及LMWH使用的种类。
研究方法
试验设计：
在美国67家肿瘤机构进行的非盲、比较有效性、非劣效性随机临床试验，纳入了671名新诊断为VTE的癌症（任何侵袭性实体瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或慢性淋巴细胞白血病）患者。患者招募时间为2016年12月至2020年4月。最后一次随访是在2020年11月。这个非盲的疗效比较研究有一个随机队列和一个偏好队列 （ preference cohort ），偏好队列包括拒绝随机但同意对随机临床试验中收集的结果进行纵向随访的患者。偏好队列招募停止直到满足以下标准之一：（1）超过190名受试者选择了偏好队列或（2）偏好队列中超过80%的受试者选择参与任一组。偏好队列的招募于2017年12月结束，当时超过80%的研究受试者选择了DOAC治疗。![]()
纳排标准
纳入标准：患有实体瘤、淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或或多发性骨髓瘤的18岁或以上的成年人，晚期或在过去的12个月被诊断；30天内影像学检测到的有任何症状或无症状VTE（入组抗凝药的使用不受限制）；入组7天内血小板计数为≥50000/μL，肌酸酐清除率≥ 15mL/min/1.75m2。
排除标准：急性白血病、近期或计划中的干细胞移植、持续的临床显著出血、妊娠或母乳喂养、使用干扰DOAC代谢的药物、预期寿命小于3个月，或在诊断新VTE时接受抗凝治疗。
以1:1的比例随机分为DOAC治疗组（n=335）或LMWH治疗组（n=336），并随访6个月或直至死亡。在随机分组的14天内，医生根据可用性、处方偏好、医保范围、药物代谢、药物-药物相互作用，开具任何一种DOAC或LMWH；随机分配到低分子肝素的受试者因对注射不满意而选择停止治疗，会转换为华法林治疗，INR控制在2-3之间；受试者在基线、3个月和6个月时通过电子问卷或电话完成问卷调查。(6) 6个月抗栓治疗量表问卷（患者对于抗栓治疗负担及获益评价数据分析方法
基于累积发病率函数的非参数估计，构建了6个月时复发性VTE累积发病率差异（DOACs与LMWH）的单侧95%置信区间，其中死亡被视为复发性VTE的竞争风险。如果单侧95%置信区间的上限小于3.0%，则得出非劣效性结论。如果单侧95%置信区间的上限小于0%，则得出优越性结论。在6个月时数据缺失视为删失，使用末次随访数据。使用Kaplan-Meier分析计算从随机化到全因死亡的时间，用相应的单侧95%置信区间构建6个月时全因死亡率的组间差异。比较各组间的限制性平均生存时间。计算限制性平均存活时间的截断时间点为6个月，并估计差异和相应的单侧95%置信区间。大出血的非劣效性界限来源于Hokusai VTE研究中用于该终点的危险比标准，将1.5的危险比转化为2.5%的假定大出血累积事件率的绝对差异。如果6个月时累积发病概率差异的单侧95%置信区间的上限小于2.5%，对于大出血，DOAC被认为不劣于LMWH。比较两组从基线到第6个月SF-12评分的差异。当患者无法完成时，允许患者的护理人员完成患者报告的结果测量。对缺失观测值使用多重插补。创建了10个完整的数据集，并使用链式方程对缺失值进行插补，包括基线、3个月和6个月的测量值。对每个数据集的平均变化和标准误差进行了估计。Rubin rule用于整合10个完整数据集的结果，并得出各组之间平均变化分数差异的估计值。使用所得估计值和标准误差，使用z检验来比较各组之间的平均分数。对以下预先指定的亚组重复主要终点分析：（1）高度血栓形成倾向的肿瘤（胰腺癌癌症、胃食管癌症、卵巢癌症和肺癌）；（2） 留置中心静脉导管；和（3）血小板计数为150/μL或更低。
研究结果
1. 在2016年12月至2020年4月期间，671名患者参与随机分组，638人（95%）完成了试验（中位年龄64岁；353名女性[55%]）。DOAC的患者中，330人接受了至少1 dose。LMWH患者中，308人至少接受了1 dose。DOAC组和LMWH组的VTE复发率分别为6.1%和8.8%（差异为-2.7%；单侧95%CI为-100%-0.7%），符合预先指定的非劣效性标准。
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2. 在6个次要结果中，均没有统计学差异。DOAC组和LMWH组分别有5.2%和5.6%的受试者发生大出血（差异为-0.4%；单侧95%CI为-100%-2.5%），且不符合非劣效性标准。DOAC组33.8%和LMWH组35.1%的患者发生严重不良事件。最常见的严重不良事件是贫血和死亡。3. 在患有高度血栓倾向的肿瘤患者中，DOAC组患者在6个月时复发性VTE的累计发生率为9.0%，LMWH组为12.2%（差异为-3.3%；双侧95%置信区间为-11.7%-5.1%）。在具有留置中心静脉导管的患者中，DOAC组复发性VTE发生率为6.2%，LMWH组为9.1%（差异，−2.9%；双侧95%置信区间，−8.4%-2.6%）在基线血小板计数为150/μL或更低的患者中，DOAC组和LMWH组复发性VT分别发生率为6.9%和10.8%（差异为−3.9%；双侧95%可信区间，−11.5%-3.7%）。在65岁或以上的受试者中，DOAC组复发性VTE发生率为3.9%，LMWH组为10.9%（差异为−7.0%；双侧95%CI为−13.6%至−0.4%）。4. 在3个月时，82.1%的随机接受DOAC的受试者和72.7%的随机接受LMWH的受试者继续接受指定的治疗（差异9.4%；双侧95%置信区间2.9%-15.9%）。在6个月时分别有70.9%和59.4%的随机接受DOMAC和LMWH的受试者仍在接受指定的抗凝剂（差异11.5%；双侧95%CI4.1%-18.8%）。
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5. 不良事件总结：36.0%的DOAC受试者和38.7%的LMWH受试者发生了包括VTE和出血在内的不良事件（差异为-2.7%；双侧95%置信区间为-10.2%-4.8%）
DOAC组和LMWH组的严重不良事件发生率分别为33.8%和35.1%（差异为-1.2%；双侧95%可信区间为-8.6%-6.2%）。最常见的严重不良事件是死亡（DOAC组为21.5%，LMWH组为18.4%）。其他严重不良事件包括3级或更高级别的贫血（DOAC组n=10[3.0%]，LMWH组n=3[1.0%]）。
研究结论
在肿瘤合并VTE的成年患者中，DOAC相比于LMWH用于预防6个月随访中复发性VTE是非劣性的。
研究优势
1. 与之前的试验相比，这项研究是一项有效性试验，纳入了血小板计数低、脑转移和功能状态有限的患者。
2. 与之前的临床试验一致，该试验的结果表明，与低分子肝素治疗的患者相比，接受DOAC治疗的患者发生临床相关非大出血的风险更高。
3. 由于纳入了患有晚期癌症和脑转移、功能受损和肝或肾功能下降的患者，因此结果可能更适用于临床实践中遇到的患者。尽管两组之间在抗凝治疗的负担或益处或与健康相关的生活质量方面没有显著差异，但与低分子肝素组相比，DOAC组在6个月时对指定抗凝治疗的依从性明显更高
局限性
2. 由于受试者在新的VTE诊断后30天内被随机分组，一些受试者在随机分组前接受了不同的治疗。3. 在晚期癌症患者中，无法将VTE与癌症区分为死亡原因。4. 研究人群中缺少亚裔或西班牙裔，黑人受试者的比例为13%，限制了结果的可推广性。6. 低分子肝素的依从性较低可能会对DOAC治疗的非劣效性产生偏差。
参考文献：
Schrag D, Uno H, Rosovsky R, et al. Direct Oral Anticoagulants vs Low-Molecular-Weight Heparin and Recurrent VTE in Patients With Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;329(22):1924-1933
