题目：Plasma levels of P-selectin and future risk of incident venous thromboembolism杂志：Journal of Thrombosis and Haemostasis
作者：Swamy S, Ueland T, Hansen JB, Snir O, Brækkan SK.
发表时间：2023.09
DOI：doi: 10.1016/j.jtha.2023.04.038.
静脉血栓栓塞症（VTE）的高复发率和死亡率给医疗保健系统带来了极大的挑战。尽管新的危险因素不断被发现，但VTE发病率仍在上升。因此，VTE当务之急是确定新的生物标志物并揭示疾病机制，以改进 VTE 风险评估并提供针对性的预防和治疗。P 选择素是一种单链糖蛋白，储存在血小板的 α 颗粒和内皮细胞的 Weibel-Palade 体中。血浆中高水平的可溶性P-选择素（sP-选择素）被认为反映了细胞活化以及血小板和内皮细胞表面表达的功能性P-选择素的程度。尽管小型病例对照研究表明 sP-选择素与首次发生VTE 之间存在关联，但这些研究的选取的采血时间（即在急性期或 VTE 发生后不久）且对照人群有限，使其容易受到反向因果关系和选择偏倚等偏差的影响。由于缺乏对更大规模队列的调查，血浆中的 sP-选择素是否可用于识别普通人群中未来 VTE 风险增加的个体仍是未知数。此外，有报道称男性血浆中sP -选择素的水平略高于女性，但目前还没有研究分别调查男性和女性血浆中sP-选择素与 VTE 风险之间的关系。
通过一项来自普通人群队列的巢式病例对照研究，调查血浆P-选择素水平与未来VTE发生风险之间的关系，包括总体分析和性别特异性分析。
本研究是一项巢式病例对照研究，基于挪威Tromsø IV研究（一项以人口为基础的单中心队列研究），纳入415名VTE患者和843名年龄及性别匹配的对照组。从纳入研究之日（1994年）起进行随访，直至确诊VTE 事件、迁移、死亡或 2007 年 9 月 1 日随访结束。基线前曾有过 VTE 病史的参试者被排除。出现以下一种情况的 VTE 被认定为诱发 VTE：手术或创伤（VTE 事件发生前 8 周内）、制动（VTE发生前 8 周内卧床休息≥3 天或坐轮椅，或 VTE 事件发生前 14 天内长途旅行≥4 小时）、急性病（心肌梗死、缺血性中风或感染），或其他由医生在患者病历中明确描述为诱发因素的因素（如血管内导管）。测量参与者的身高、体重、体重指数（BMI）；收集参与者以往的心血管事件（中风、心绞痛、短暂性脑缺血发作和心肌梗死）、癌症和糖尿病病史，以及饮食习惯、体育锻炼、吸烟和饮酒情况。自纳入之日采集参与者的血液，保存在-80℃环境下。酶联免疫吸附法测定sP-选择素和高灵敏度 C 反应蛋白（hsCRP）。统计分析使用 Stata version 16 (StataCorp LLC) 和 R (version 4.1.2)进行。sP-选择素水平根据对照组人群的四分位临界值进行分类（总体≤31.2、31.3- 38.5、38.6-45.9 和≥46 ng/mL；女性≤29.9、30.0-37.4、37.5-44.2 和≥44.3 ng/mL；男性≤32.4、32.5-39.5、39.6-47.2 和≥47.5ng/mL）。采用描述性统计方法计算了不同 P-选择素四分位数基线特征的平均值和比例。使用逻辑回归模型，根据 sP-选择素水平四分位数分区计算 VTE 的比值比（ORs）及 95% CIs。以无诱因 VTE、诱发 VTE、DVT 和 PE 为结果进行了亚组分析。逻辑回归中采用了四种调整模型（模型1对年龄和性别进行了调整；模型2额外加入BMI；模型3加入hsCRP；模型4在前者基础上加入血小板和白细胞计数）。
研究结果：
表 1 显示了根据 sP 选择素四分位数划分的研究参与者基线特征分布情况。各四分位组的平均年龄（59-62岁）和体重指数（26.3-26.5）相似，而平均 CRP 水平从 1.38 mg/L至 1.91 mg/L。男性的血浆 P 选择素水平（41.35 ng/mL）高于女性（38.68 ng/mL，p = .0046），男性的比例在各四分位组中从 38.6% 增加到 55%。本研究中 VTE 患者的特征见表 2。VTE 患者的平均年龄为 67.6 岁，男性为 65.6 岁，女性为 69.5 岁。63.1%的 VTE 事件为DVT（男性，59.3%；女性，66.7%），37.8%的 VTE 事件为 PE（男性，39.7%；女性，36.1%）。大多数 VTE 事件都是诱发的（58.1%），最常见的诱发因素是手术/创伤（22.4%），其次是活动性癌症（21.5%）、制动（18.1%）和急性内科疾病（15.7%），男性和女性的分布情况相似。在发生 VTE 之前的 8 周内，15.3% 的女性 VTE 患者使用过雌激素。表 3 显示了不同 sP-选择素水平四分位数的 VTE 总风险和性别特异性风险。总体而言，经多变量调整后，sP-选择素水平四分位数（Q）的增加与 VTE 风险之间没有关联（Q4 vs Q1 的 OR 为 1.05；95% CI 为 0.73-1.50）。性别特异性分析显示，在完全调整模型中（根据年龄、性别、体重指数、CRP、血小板计数和白细胞计数进行调整），sP-选择素水平处于Q4（>44.3ng/mL）的女性罹患 VTE 的风险（OR，1.87；95% CI，1.13-3.07）显著高于处于Q1（<29.9ng/mL）的女性。然而，在完全调整模型中，处于Q4（>47.5ng/mL）的男性发生 VTE 的风险（OR，0.73；95% CI，0.43-1.24）明显低于处于Q1（<32.4ng/mL）的男性，尽管这一结果在统计学上并不显著。 表 4 显示了整个研究样本以及男性和女性在不同 sP-选择素四分位数下发生DVT和 PE 的风险。在对所有受试者进行分析时，sP-选择素与DVT和 PE 风险之间没有发现明显的关联。在完全调整模型中，sP-选择素水平处于Q4的女性比处于Q1的女性有更高的DVT风险（OR，1.90；95% CI，1.05-3.43）和PE 风险（OR，1.74；95% CI，0.87-3.51）。然而，sP-选择素水平处于Q4的男性发生DVT（OR，0.72；95% CI，0.39-1.34）和 PE（OR，0.86；95% CI，0.39-1.89）的风险均低于处于Q1的男性。不同 sP-选择素四分位数的无诱因 VTE 和诱发 VTE 的 ORs 与观察到的男性和女性总体 VTE 的 ORs 显示出相似的模式。值得注意的是，在完全调整模型中，sP-选择素水平处于Q4的女性发生诱发 VTE 的风险（OR，1.87；95% CI，1.02-3.04）高于处于Q1的女性。
局限性：
1、血液样本是在患者加入Tromsø IV研究队列（1994 年或1995 年）时采集的，并在-80度的温度下储存了长达22年。如此长的储存时间可能会影响血浆中 sP-选择素的水平。然而，该研究对照组人群中的血浆 sP-选择素水平与其他健康人群中报告的水平相似。2、血浆sP-选择素水平仅在基线时测量，随访期间个体内 sP-选择素水平的变化也可能导致低估真实的关联性。
研究结论：
总之，该巢式病例对照研究结果表明，高水平的血浆sP-选择素与女性未来罹患 VTE 的风险增加有关，但与男性无关，从而提示p -选择素与未来静脉血栓栓塞发生风险之间的相关性存在性别差异。未来需要进一步的研究来验证该结果，并阐明潜在的机制。
研究思考：
关于静脉血栓栓塞症生物标志物的研究已在多篇文献中进行了报道，P-选择素在其中也表现出一定的预测能力。然而，性别特异性相关的标志物对于VTE风险影响并无太多文献的探讨。本研究则是抓住了这一关键点，在总体分析的基础上，进一步拓展了性别相关的风险分析以此开展了这项有关P-选择素水平与未来VTE发生风险的研究。同时，该研究在一项单中心、以普通人群为基础的队列中进行，结论具有普适性。此研究不同于以往的研究的另一突出点为在人群纳入时采取血样，但由于队列开始时间久远，因此血液样本的质量及随访过程中P-选择素的波动均可导致对实际结果的低估，未来需要研究者们开展前瞻性研究以弥补上述不足及探讨潜在机制。
参考文献：
Swamy S, Ueland T, Hansen JB, Snir O, Brækkan SK. Plasma levels of P-selectin and future risk of incident venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2023 Sep;21(9):2451-2460. doi: 10.1016/j.jtha.2023.04.038.
附录：
表1. sP-选择素按四分位数的基线特征分布。连续变量以平均值(±SD)或中位数(第25百分位-第75百分位) 表示
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BMI, body mass index; CRP, C-reactive protein; CVD, cardiovascular disease;
sP-selectin, soluble P-selectin.
a Self-reported history of CVD (myocardial infarction, angina, and stroke).
b Self-reported history of cancer at baseline.
表2. 静脉血栓栓塞事件的基线特征。
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VTE, venous thromboembolism.
表3. 根据sP-选择素的四分位数分组，不同调整模型下的VTE的OR值及95% 的置信区间。
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Model 1: adjusted for age and sex. Model 2: adjusted for age, sex, and body mass index. Model 3: adjusted for age, sex, body mass index, and C-reactive protein. Model 4: adjusted for age, sex*, body mass index, C-reactive protein, platelet count, and white blood cell count.
OR, odds ratio; Ref, reference; sP-selectin, soluble P-selectin.
表4. 根据sP-选择素的四分位数分组，不同调整模型下DVT和PEOR值及95% 的置信区间。
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Model 1: adjusted for age and sex. Model 2: adjusted for age, sex, and body mass index. Model 3: adjusted for age, sex, body mass index, and C-reactive protein. Model 4: adjusted for age, sex, body mass index, C-reactive protein, platelet count, and white blood cell count. Sex was not included as a covariate in the sex-specific models.
DVT, deep vein thrombosis; OR, odds ratio; PE, pulmonary embolism; Ref, reference; sP-selectin, soluble P-selectin.
