题目：Associations of Apixaban Dose With Safety and Effectiveness Outcomes in Patients With Atrial Fibrillation and Severe Chronic Kidney Disease作者：Yunwen Xu , PhD; Alex R. Chang , MD, MS; Lesley A Inker , MD, MS; Mara McAdams-DeMarco , PhD;Morgan E. Grams , MD, PhD; Jung-Im Shin , MD, PhD
杂志：Circulation
发表时间：September 2023
DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065614
研究背景
房颤(AF)是最常见的持续性心律失常，2017年在全球范围内影响3760万人，预计到2050年疾病负担将增加>60%。慢性肾脏疾病(CKD)患者中AF的患病率估计为16%至21%，是普通人群负担的2至3倍。房颤与发病率和死亡率升高相关，包括5倍以上的卒中/系统性栓塞风险，而CKD的同时存在与更高的心血管事件风险相关。阿哌沙班是一种非维生素K依赖性抗凝剂，被批准用于降低非瓣膜性房颤患者卒中和系统性栓塞的风险，治疗时无需监测。然而，对于严重CKD患者(即CKD 4/5期:估计肾小球滤过率[eGFR] <30 mL·min-1·1.73 m-2)，出血风险仍是重要的安全问题，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局对房颤合并严重CKD患者的阿哌沙班剂量建议不一致。FDA指出，对于具有以下2项及以上特征的房颤患者，应减少阿哌沙班的剂量:年龄≥80岁，体重≤60 kg，或血清肌酐≥1.5 mg/ dl。另一方面，欧洲药品管理局指出，eCrCl为15至30 mL/min的患者应减少阿哌沙班剂量。根据FDA基于血清肌酐而非eGFR或eCrCl的给药建议，一些4/5期CKD患者可以使用标准剂量的阿哌沙班(5mg，每日2次)，一些患者可以使用减少剂量的阿哌沙班(2.5 mg，每日2次)。值得注意的是，KDIGO指南建议考虑减少阿哌沙班剂量以降低这类人群的出血风险。由于缺乏试验数据，严重CKD的最佳给药剂量尚不清楚。针对严重CKD患者的上市后观察性研究也很有限。确定最佳阿哌沙班剂量在这一高危人群中具有重要的临床意义。本研究旨在评估在初始应用阿哌沙班治疗的AF合并严重CKD患者大队列中，2种剂量阿哌沙班与出血和卒中/系统性栓塞风险的相关性。
方法
数据来源和研究人群
这项回顾性队列研究使用了参与Optum实验室数据仓库的40个卫生系统的未识别电子健康记录数据。Optum实验室数据仓库数据库包括纵向确定的行政索赔和关于登记者和患者的电子健康记录数据，代表了美国各地年龄和地理区域的混合。研究方案由约翰霍普金斯大学机构审查委员会审查并批准。数据不是根据Optum Labs数据使用协议提供的，将运行验证分析请求。电子健康记录数据包含医疗保健接触、药物处方和实验室测量。2013年1月1日至2021年12月31日期间接受阿哌沙班治疗(5mg vs 2.5 mg)的房颤合并非透析CKD 4/5期(定义为eGFR < 30ml·min-1·1.73 m-2)的成年患者符合入选条件。索引日期为首次阿哌沙班处方日期。需要1年无阿哌沙班处方的洗脱期，以确保研究参与者是阿哌沙班的新使用者。患者被要求在索引日期或之前根据国际疾病分类(ICD)第9版修订代码4272.3或第10版修订代码I48进行AF的书面诊断。根据2021年慢性肾脏疾病流行病学合作组织基于肌酐的方程，使用在确诊AF日期之前或当天1年内最近的门诊血清肌酐测量值来计算eGFR。还需要在指标日期之前或当天1年内的阿哌沙班剂量、收缩压和体重信息。由于阿哌沙班使用剂量不同(标准剂量10mg和减少剂量5mg)，诊断为深静脉血栓形成或肺栓塞的患者被排除在外。接受透析和肾移植的个体也被排除在外。如果没有足够的实验室或生命体征测量(定义为具有血清肌酐或收缩压信息的人群<5%)或有≤10名符合条件的参与者，则中心被排除。
治疗策略
从门诊处方记录中确定起始阿哌沙班标准剂量5mg，并与降低剂量2.5 mg的阿哌沙班进行比较(新使用者，主动比较者设计)。
处理分配：通过基于倾向评分加权的随机化模拟
为了解释各组之间基线特征的差异，采用了基于倾向评分的治疗加权稳定逆概率(IPTW)使用多变量logistic回归估计倾向性评分(即，给定所有测量的基线协变量，接受阿哌沙班5mg / 2.5 mg的条件概率)。然后，用处理的边际概率代替权分子中的1，导出稳定IPTW，提高统计效率标准均差用于检验各治疗组间测量协变量的平衡，绝对标准均差<10%的协变量被认为是平衡良好的。倾向评分模型包括与出血或卒中/栓塞风险相关的变量，包括年龄的多项式项和体重与血清肌酐的相互作用项(即，根据FDA标签，阿哌沙班剂量需要考虑的2个患者特征)，以及AF发生和阿哌沙班开始使用的年份。
临床信息收集
从电子健康记录中提取了人口统计信息(年龄、性别、种族和民族)、健康保险范围(分类为医疗补助、医疗保险、商业、未投保/未知)，以及在索引日期前1年内的体重、血清肌酐和收缩压测量值。根据2021年慢性肾脏疾病流行病学合作方程式计算的基于血清肌酐的eGFR值也包括在内。基线合并症通过问题清单中相关诊断代码的存在来定义和识别，或在索引日期之前或之前的2年内有1份住院记录，或至少2份门诊记录。Charlson合并症指数，即根据经过验证的ICD-9和ICD-10算法计算的17种特定合并症的加权和评分30,31，用于捕获总体疾病负担。纳入CHA2DS2VASc评分(充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、既往脑卒中/短暂性脑缺血发作、血管疾病、年龄65-74岁、性别)，以评估缺血性脑卒中的总体风险；纳入HAS-BLED评分(高血压、肾/肝功能异常、脑卒中、出血史或易感性、不稳定的国际标准化比值[不包括在评分计算中]、老年人>65岁、同时服用药物/酒精)，以评估出血的总体风险。在指标日期前1年内使用华法林、抗抑郁药和抗生素，并在基线时同时使用药物，包括非甾体抗炎药、抗血小板药物(分类为单独的二磷酸腺苷P2Y12受体抑制剂、阿司匹林和双重抗血小板治疗)、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、胰岛素、二甲双胍、磺酰脲、从门诊处方记录中提取葡萄糖共转运蛋白2抑制剂钠、胰高血糖素样肽1受体激动剂、细胞色素P450 3A4酶和p -糖蛋白抑制剂和诱导剂。
结局和随访
安全性结局是任何部位出血，并通过使用ICD-9/10代码的住院初步诊断来确定;这些代码先前显示敏感性为93%，特异性为88%，阳性和阴性预测值>91%。潜在获益的结果是卒中/系统栓塞，使用先前验证的算法)通过住院的初步诊断观察卒中/栓塞，其分类与医疗记录审查几乎完美一致。次要结局为全因死亡。治疗后，随访直至参与者出现结局事件：死亡、切换剂量、停药(定义为阿哌沙班治疗间隔>90天)、开始使用其他口服抗凝剂(如华法林，利伐沙班和达比加群)、肾功能衰竭(即开始透析或接受肾移植)、或在数据截止日期(2022年2月25日)之前的最后一次就诊，以先发生的事件为准。
统计分析
描述性统计采用加权前后阿哌沙班剂量来描述研究人群的基线特征。报告连续变量的均值与标准差，分类变量的百分比，和评估协变量是否平衡的标准化均数差（SMD）。在加权分析中，采用泊松回归估计各组每100人年的结局发生率及组间发病率差异。Fine-Gray亚分布风险模型用于估计出血和中风/全身性栓塞的亚分布风险比，考虑到竞争死亡风险，方差使用稳健标准误差正确估计每个结果的累积发生率曲线也被描绘出来。采用Cox比例回归估计死亡风险。比例风险假设用Schoenfeld残差进行视觉评价，并用拟合优度检验进行统计检验。
选择8个基线变量对每个结果进行亚组分析:基线年龄(<80和≥80岁)、体重(<80和≥80 kg:近似中位体重)、FDA减剂量标准(具有以下特征中的<2和≥2项:年龄≥80岁、体重≤60 kg或血清肌酐≥1.5 mg/dL)、性别、糖尿病、HAS-BLED评分(<3和≥3)、CHA2DS2-VASc评分(<4和≥4)和Charlson共病指数(<2和≥2)。对于每个亚组分析，IPTW的Cox模型包括治疗指标、亚组指标和这两个变量的乘积项。敏感性分析。首先，采用意向治疗方法。其次，使用被认为不受阿哌沙班剂量影响的2个阴性对照结果(肺炎和骨折)来评估未测量或残留的混杂因素。第三，在亚组分析中，进一步调整具有IPTW的Cox模型，以排除亚组内治疗组之间不平衡的协变量。第四，分析纳入了卒中/栓塞的原始和非原始住院诊断代码，以解决结果评估中潜在的测量误差。第五，比较两个剂量组的大出血风险，大出血定义为以颅内、胃肠道、腹膜后、椎管内、眼内、心包或关节内出血为主要诊断代码的住院。进一步分析心血管死亡，心血管死亡定义为心血管疾病住院后1个月内死亡，以及非心血管死亡。在另一项分析中，使用了不同的洗脱期，在阿哌沙班开始后1周、1个月和3个月开始随访，有3个不同的时间窗口。结果
2013年至2021年间，共有4313名房颤合并非透析CKD 4/5期患者开始口服阿哌沙班。大约40%的患者(n=1705)以每天两次5毫克的标准剂量开始，60% (n=2608)以每天两次2.5毫克的减少剂量开始。两组在48个协变量中有17个(35%)存在差异，加权前的SMD≥10%。在对研究人群的未加权分析中，接受5mg剂量治疗的患者比接受2.5mg剂量治疗的患者更年轻(平均年龄72岁vs 80岁)，体重更高(95 kg vs 80 kg)，血清肌酐更高(2.7 mg/dL vs 2.5 mg/dL)。5mg组的HAS-BLED和CHA2DS2-VASc评分也低于2.5 mg组(分别为2.4比2.6和3.6比3.8)。平均eGFR在两组间无差异(24 mL·min-1·1.73 m-2)。加权后，基线协变量得到很好的平衡。
出血风险
在中位随访8个月(IQR 4-15个月)期间，5mg剂量组有61例(4%)患者出现出血相关住院，而2.5 mg剂量组有81例(3%)患者出现出血相关住院。在开始使用不同抗凝剂(0.4%)、肾衰竭(7.5%)、死亡(8.5%)、剂量转换(12.9%)、停药(22.3%)或最后一次用药(44.8%)后，未发生出血事件的患者被剔除。在IPTW分析中，与2.5 mg剂量的治疗相比，5mg剂量的治疗与更高的出血风险显著相关(表1)，在2年随访期间，绝对风险差异为3.1%(图1A)。大出血的结果一致，但差异无统计学意义。在所有亚组中，与5mg阿哌沙班剂量相关的较高出血风险是一致的(p - interaction≥0.10，图2)。![]()
表1 不同阿哌沙班剂量的出血风险、卒中/系统栓塞风险、死亡风险
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图1 不同剂量的阿哌沙班的任何部位出血及卒中/系统栓塞风险的加权累及发生率
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图2 房颤合并严重CKD的患者各亚组使用不同剂量的阿哌沙班后任何部位出血的发生率
卒中/栓塞风险
在随访期间，5mg剂量组有39例(2%)患者发生卒中/栓塞，而2.5 mg剂量组有86例(3%)患者发生卒中或全身性栓塞。在IPTW分析中，阿哌沙班剂量对卒中/全身性栓塞的风险没有影响(发生率差异，0.2/ 100人年[95% CI， -1.0至1.4/100人年]；亚分布风险比，1.01 [95% CI, 0.59-1.73](见表1和图1B)。亚组分析结果一致p - interaction≥0.10)。
死亡风险
5mg剂量组中有116例(7%)死亡，2.5 mg剂量组有288例(11%)死亡。在IPTW分析中，两组之间的死亡风险无统计学差异(5mg与2.5 mg剂量:发生率差异，0.5事件/ 100人年[95% CI，-1.6至2.6事件/ 100人年];风险比，1.03 [95% CI, 0.77-1.38];表1)
敏感性分析
使用意向治疗方法的分析结果是一致的。在亚组分析中，进一步调整协变量的亚组间不平衡后，结果相似。在阴性对照结果的分析中，两种阿哌沙班剂量在肺炎或骨折的风险方面没有差异。在包括卒中/全身性栓塞的原始和非原始诊断代码的分析中，两个剂量组之间的风险没有差异。阿哌沙班5mg组和2.5 mg组的心血管死亡风险无差异。(HR，1.05 [95% CI, 0.66-1.66])或非心血管死亡(风险比，1.02 [95% CI, 0.70-1.48])。应用3个不同洗脱期的分析结果一致。
讨论
本研究评估了阿哌沙班剂量(5mg每日两次vs 2.5 mg每日两次)与出血、中风/系统栓塞和死亡的关系，研究对象是4313名应用阿哌沙班治疗的房颤合并非透析CKD 4/5期患者。阿哌沙班5mg(与2.5 mg相比)与出血风险增加63%相关，这表明32名服用阿哌沙班5mg而非2.5 mg的患者中有1人会在2年内因出血住院。在不同亚组的患者中一致观察到5mg阿哌沙班相关的出血风险较高。相比之下，阿哌沙班剂量不同，卒中/系统栓塞和死亡的风险没有差异。这些发现表明阿哌沙班2.5 mg可能是降低房颤合并非透析CKD 4/5期患者出血风险的更好选择，同时不会降低预防卒中/系统栓塞的有效性。目前缺乏阿哌沙班在严重CKD中使用的临床试验数据，因为主要的阿哌沙班试验没有纳入血清肌酐>2.5 mg/dL或eCrCl <25 mL/min的患者。FDA承认缺乏数据指导eCrCl <15 mL/min的患者使用阿哌沙班，FDA的药物说明书允许非透析的CKD 4/5期患者使用标准剂量或减少剂量的阿哌沙班，只有具有以下至少两个特征的患者才推荐减少剂量:年龄≥80岁，体重≤60 kg，或血清肌酐≥1.5 mg/ dl。事实上，在这个队列中，几乎40%的严重CKD患者接受了标准剂量的阿哌沙班。在2305名被FDA推荐减少剂量的严重CKD患者中，15%的患者接受了标准剂量。另一方面，欧洲药品管理局建议eCrCl为15至29 mL/min的患者减少阿哌沙班剂量，eCrCl <15 mL/min的患者不使用阿哌沙班。基于肾功能的阿哌沙班剂量推荐的不一致反映了在这一高危人群中，出血的潜在危害与预防卒中/系统栓塞的潜在获益之间的平衡存在不确定性。KDIGO指南建议4/5期CKD患者考虑使用阿哌沙班2.5 mg，每日2次，以降低出血风险，直至获得临床安全性数据。阿哌沙班治疗严重CKD的相对安全性和有效性的现有证据仅限于临床试验的亚组分析和相对较小的观察性研究。这些研究的样本量从40到302不等，不足以确定出血及卒中风险是否随阿哌沙班剂量而变化。在亚里士多德试验(阿哌沙班用于减少房颤卒中和其他血栓栓塞事件)中，对eCrCl为25 - 30ml /min的患者进行的一项事后分析显示，服用5mg阿哌沙班的患者(n=48)的出血事件发生率高于服用2.5 mg阿哌沙班的患者(n=87;4.4 vs 3.4事件/ 100人年)，但缺乏明确的结论。这些研究的出血率与本研究中的出血率相似(5毫克组和2.5毫克组的出血率分别为4.9和2.9次/ 100人年)。值得注意的是，在两项研究中，严重CKD患者的死亡率都高于出血或中风/系统栓塞率。鉴于口服抗凝剂对死亡风险增加的严重CKD患者的益处尚不明确，医疗服务提供者可能不愿意开始使用抗凝剂预防中风。未来的研究，包括随机临床试验，需要解决是否开始抗凝以及在这一死亡风险极高的人群中使用哪种抗凝剂的问题。对于透析的房颤患者使用抗凝治疗是否有必要，存在更大的不确定性。虽然需要透析的患者中风/系统栓塞的风险很高，但并非所有专家都支持使用抗凝药。抗凝药在严重CKD患者中的益处是有争议的，几乎没有真实的证据来支持这一问题。对2351名接受透析治疗的联邦医疗保险房颤患者(5mg组1034人，2.5 mg组1317人)的一个相对较大队列的分析结果发现，阿哌沙班剂量与低剂量组相比，在出血方面没有差异，但缺血性卒中/全身栓塞和死亡的风险较低。然而，血液透析确实去除了一些阿哌沙班(≈4%)，并可能抵消由于肾功能不佳引起的曲线下阿哌沙班面积升高，因此，来自透析人群的结果数据不能外推到非透析的CKD 4/5期人群。由于这方面缺乏证据，这项以人群为基础的大型研究针对房颤合并CKD 4/5期患者考察了不同的阿哌沙班剂量的安全性和疗效。多中心的数据增强了研究结果的普遍性。该研究设计基于加权倾向评分，最大限度地减少了混杂偏差。然而，也有一些限制。首先，药物使用是通过处方确定的，因此可能无法反映真实使用情况(例如，无法评估药物依从性和非处方药物使用情况)。其次，残留混淆是观察性研究的固有局限性，尽管有严格的尝试(即IPTW)来减少偏倚。然而，2个阴性对照结果的无差异结果再次证明了本研究的结果是稳健的。最后，随访时间相对较短。没有关于院外死亡的数据，因为致命性出血或中风/全身性栓塞的结果评估，这可能低估了事件发生率。然而，本研究中的事件发生率与在亚里士多德试验中登记的严重CKD亚组参与者的发生率相似。两个剂量组均未观察到大出血事件，限制了统计学效能。出血性卒中由于事件较少(<11个事件)，未进一步分析。
总之，这项基于人群的大型队列分析结果显示，在房颤合并非透析的CKD 4/5期患者中，每天两次服用5mg阿哌沙班(相对于2.5 mg)的出血风险是1.6倍，但在卒中/栓塞或死亡方面没有差异。这些研究结果表明，对于房颤合并严重CKD患者，与5 mg阿哌沙班相比，2.5 mg阿哌沙班可能是更好的选择，支持KDIGO指南对该人群的剂量建议和欧洲药品管理局基于肾功能的阿哌沙班剂量建议，这不同于FDA建议。
文献思考
1、本文为真实世界中的回顾性队列研究，探索两种剂量阿哌沙班的疗效和安全性，应用不同剂量的两组人群的许多基线特征存在差异，因此使用逆概率加权法控制混杂因素，并通过亚组分析以及敏感性分析进一步验证两组的均衡性以及最后结果的稳定性。本文方法学的控制混杂因素部分值得借鉴，可用于其他回顾性队列研究。2、本研究还分别探索了依据FDA建议（通过年龄、体重、血清肌酐决定是否减量）或KDIGO指南或欧洲药物管理指南（通过eGFR或肌酐清除率决定是否减量）的区别。本研究将FDA建议相关指标纳入亚组分析中，发现在不同年龄、体重、血肌酐分组中结果同前，说明上述指标对临床结局的发生无显著影响。当验证结局事件与某一因素有关，而与其他暴露因素无关时，可以借鉴本文的方法学部分。
参考文献：
Xu Y, Chang AR, Inker LA, McAdams-DeMarco M, Grams ME, Shin JI. Associations of Apixaban Dose With Safety and Effectiveness Outcomes in Patients With Atrial Fibrillation and Severe Chronic Kidney Disease. Circulation. 2023 Sep 8. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065614.
