题目：Analysis of Oral Anticoagulant Dosing and Adherence to Therapy Among Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation
作者：Jennifer A. Rymer, MD, MBA; Karen Chiswell, PhD; Lauren Young, MBA; Andy Chiu, BS; Li Liu, PhD; Laura Webb, BS; Matthew Carlisle, MD;Daniel Friedman, MD; Tracy Y. Wang, MD, MHS, MSc
杂志：JAMA network open
发表时间：June 2023
DOI：10.1001/jamanetworkopen.2023.17156
研究背景
既往研究发现，在美国非瓣膜性房颤（NVAF）患者的抗凝临床实践中，存在大量减量使用直接口服抗凝药（DOAC）的情况（高出注册类临床试验4倍）。多项注册登记研究均试图描述应用减量药物人群的特点，以及使用减量药物的安全性和有效性，但几乎没有数据表明超说明书、减量的DOAC背后的基本原理。这种做法反映出患者和临床医生都希望能够在抗凝的同时避免出血的发生。
研究内容
1、利用与临床数据相关的大型国家医疗和处方索赔数据集，包括患者的年龄、体重和肾功能，确定非瓣膜性房颤患者使用不符合FDA标签推荐的DOAC剂量(以下称为超说明书剂量)的占比。2、从患者和处方医生层面分析了与超说明书剂量不足或过量相关的因素。3、评估在CHA2DS2-VASc评分为2分或更高的血栓栓塞高风险患者中，DOACs的超说明书剂量不足是否与更好的抗凝纵向依从性相关。基本假设：超说明书给药会导致依从性不佳以及停药风险增加。依从性不佳以及停药风险增加可能是超说明书DOAC剂量的患者临床风险(即中风和出血)较高的原因之一。
研究方法
Symphony Health数据包含2.8亿患者的人口学、索赔、实验室和处方数据，以及美国180万处方医生的个人信息。Symphony包括向所有付款人类型提交的索赔，包括商业计划、医疗保险和医疗补助。这些是来自美国主要清算所以及大型全国零售、邮购和专业药房的裁决索赔。该文中将房颤(AF)定义为在2015年1月至2017年12月期间至少有2例房颤索赔 (4959101例患者)。AF日期从提交的AF的第2次索赔开始。根据2019年美国心脏病学会、美国心脏协会和心律学会关于房颤患者管理的指南，非瓣膜性房颤被定义为没有中度至重度二尖瓣狭窄或机械心脏瓣膜的房颤。由于诊断代码无法确定二尖瓣狭窄的严重程度。因此排除标准包括：没有可用性别信息；年龄小于18岁；二尖瓣狭窄史；机械或生物二尖瓣置换术史；二尖瓣修复史；第一次索赔和第二次索赔之间没有任何合格药物处方；在第二次索赔之后超过12个月没有合格处方；1年内无EHR数据、1年内无体重信息或肌酐数据；CHA2DS2-VASc评分低于2分。最终人群为CHA2DS2-VASc评分为2或更高，拥有完整的1年处方信息，同时拥有评估是否超说明书剂量的临床信息的非瓣膜性房颤患者。
根据药品说明书定义了DOAC的4种剂量，包括(1)超说明书剂量不足，(2)超说明书剂量过量，(3)适当减量，(4)适当全量。研究药物包括阿哌沙班、利伐沙班、达比加群和艾多沙班。1年内结局指标包括DOAC依从性(主要结局)、DOAC停药(主要结局)、出血住院(次要结局)和中风(次要结局)。DOAC依从性定义为覆盖的天数比例大于80%，计算方法是使用任何抗凝药的天数除以随访期间(12个月)的天数。DOAC停药定义为在最后一次观察到的索赔日期后超过30天的处方填补空白，同时没有开始使用另一种抗凝药。出血定义为住院至少1晚且诊断代码为出血。卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)定义为住院至少1晚且诊断代码为急性卒中或TIA。
该文描述了按CHA2DS2-VASc评分分层的非瓣膜性房颤患者在AF事件后30天或30天内使用抗凝剂的情况。随后的分析集中在CHA2DS2-VASc评分为2分或以上使用DOAC治疗的非瓣膜性房颤患者中。1、描述接受说明书剂量(即适当剂量)的患者与超说明书剂量不足或过量的患者的百分比，并按DOAC类型分层。2、比较以下各组的人口学和临床特征：超说明书剂量不足vs适当剂量，超说明书过量vs适当剂量，适当足量vs适当减量。分类变量采用Pearson χ2检验，连续变量采用Welch 两样本t检验。我们还进行了多因素logistic回归模型，探究与DOACs剂量不足和过量相关的因素，并对预先设定的协变量进行调整。这些协变量包括年龄、性别、种族、体重、种族、收入中位数、支付者(商业、医疗保险或医疗补助、未投保)、高血压、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、既往充血性心力衰竭、6个月内PCI治疗、既往冠状动脉搭桥术、6个月内血栓栓塞事件、肝病、痴呆、糖尿病、既往脑血管意外或TIA、因出血住院、因跌倒住院、既往颅内出血、贫血、透析和处方医师专业。各因素采用χ2检验排序，相关性采用校正优势比(aORs)和95% CI进行量化。双侧P < 0.05认为有统计学意义。3、由于肾功能损害是目前所有DOAC的减量标准，我们根据DOAC类型和肾功能分层，检查了适当全量、适当减量、超说明书剂量不足和超说明书剂量过量的患者百分比。为了检查肾功能与DOAC超说明书剂量不足和过量的关系，我们将肌酐清除率作为连续变量纳入多变量logistic回归模型。4、使用多变量logistic回归模型来比较以下组在12个月的随访期间抗凝药物依从率和所有抗凝药物的停药率：超说明书剂量不足vs适当剂量，超说明书过量vs适当剂量，适当全量vs适当减量。使用逆概率加权、倾向匹配方法对上述临床协变量进行调整。5、在上述组别间使用多变量Cox回归模型来比较1年随访的各种临床结果（出血和中风或TIA）。使用逆概率加权、倾向匹配方法调整临床协变量。
研究结果
共纳入2015年1月至2017年12月的86 919例患者(中位[IQR]年龄为74[67-80]岁;男性43724人[50.3%];82389名白人患者(94.8%))。接受超说明书DOAC剂量治疗的患者，无论他们是否接受了过量或不足的DOAC剂量，与接受适当剂量DOAC治疗的患者相比，年龄都更大(中位[IQR]年龄，79 [73-85]vs 73[66-79]岁)，卒中风险更高(中位[IQR] CHA2DS2-VASc评分，5 [4-6] vs 4[3-6])，同时ORBIT出血风险评分更高(表1)。与接受适当剂量DOACs治疗的患者相比，DOAC剂量不足的患者更有可能患有既定的心血管疾病(既往冠状动脉疾病、中风或心力衰竭)，而接受DOAC剂量过量的患者更有可能患有血栓栓塞性疾病。 ![]()
表1使用不同DOAC剂量的非瓣膜性房颤患者的人口学和临床特征
86919例患者中，7335例(8.4%)接受了适当减量;10964例(12.6%)接受了超说明书剂量不足，4319例(5.0%)接受了超说明书剂量过量，总共15013例(17.3%)患者服用了超说明书剂量(表2)。在18 299例接受减量抗凝治疗的患者中，有10 964例(59.9%)接受了不适当的超说明书剂量。阿哌沙班和利伐沙班是最常用的DOAC。尽管不同DOAC类型的剂量不足率相似，但利伐沙班使用者的剂量过量率(2693例[8.8%])高于阿哌沙班(1476例[3.1%])和达比加群(120例[1.4%])。表2 接受适当剂量、剂量不足或过量直接口服抗凝剂的患者比例在多变量模型中，与超说明书剂量不足和过量相关的主要因素如图1所示。开处方的医生在外科 (aOR, 5.46;95% CI, 4.61-6.47)，心力衰竭史(aOR, 1.32;95% CI 1.27-1.38)，接受透析的患者(aOR, 3.05;95% CI, 2.50-3.72)和患者年龄(aOR, 1.07;95% CI, 1.07-1.07)是与DOAC剂量不足最相关的因素。血栓栓塞史(aOR, 2.39;95%CI 2.16-2.63), 贫血(aOR, 1.22; 95% CI, 1.14-1.30)，医生的专业不是心脏病学(aOR, 1.57;95% CI, 1.37-1.79)和患者年龄(aOR, 1.06;95% CI, 1.06-1.07)是与DOAC剂量过量最相关的因素。![]()
接受抗凝治疗的可能性随着肾功能的恶化而降低(表3)：在CHA2DS2-VASc评分为2或更高的患者中，肌酐清除率（CrCl）＞60 mL/min的患者抗凝率为62.5%(13688例患者中有85 676例)，CrCl为30 ~ 59 mL/min的患者抗凝率为61.3%(45180/73717)，CrCl＜30 mL/min的患者抗凝率为56.2%(7196/12797)。在CHA2DS2-VASc评分为2或更高的抗凝患者中，CrCl＞60 mL/min的患者占65.6%(56245/85676)，CrCl为30 ~ 59 mL/min的患者占59.3%(26744/4518)，CrCl＜30 mL/min的患者占54.2%(3900/7196)几乎1/3 (9792例[31.9%]) CrCl＜60 mL/min的患者，要么剂量不足，要么剂量过量。肌酐清除率每降低10个单位，患者接受适当剂量DOAC的可能性降低21%。在CrCl为30 ~ 59 mL/min的患者中，剂量不足的发生率最高(5484例[20.5%])；剂量过量在CrCl＜30ml/min的患者中最为常见(705例[18.1%])。在CrCl＞60 mL/min的患者中，5068例(9.0%)患者出现剂量不足。
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表3 不同肌酐清除率患者使用不同剂量DOAC的比例
不同剂量与DOAC依从性、抗凝持续性以及结局事件的关系与接受适当剂量DOAC治疗的患者相比，剂量不足的患者DOAC依从性更差(aOR，0.88;95% CI, 0.83-0.94)，停止抗凝治疗的风险更高(aOR,1.20;95% CI, 1.13-1.28)(表4)。剂量过量也与更差的DOAC依从性和较高的停止抗凝治疗的可能性相关(表4)。相反，与适当全量组相比，适当减量组患者在DOAC依从性或抗凝持久性方面没有显著差异。与接受适当全量患者相比，接受适当减量的患者更有可能因出血住院，在倾向匹配调整后结果一致(aHR，1.21;95% CI, 1.01-1.44)，但卒中风险无显著差异(aHR, 0.94;95% CI, 0.82-1.07)。超说明书减量与适当剂量两组患者1年内出血率及卒中率均无统计学差异(分别为aHR出血, 0.95;95% CI, 0.84-1.08，aHR卒中, 0.99;95% CI, 0.90-1.09)。![]()
表4 使用超说明书剂量不足和过量DOAC与依从性和停药的关系
讨论
在这项大型队列研究中，17.3%的非瓣瓣性房颤患者(CHA2DS2-VASc评分为2分或更高)服用超说明书剂量的DOAC。与接受适当剂量的患者相比，剂量不足或过量的患者年龄更大，CHA2DS2-VASc和ORBIT出血风险评分更高。CrCl每降低10个单位，患者接受适当剂量DOAC的几率降低21%。其中20.5%的CrCl为30至59 mL /min的患者剂量不足，18.1%的CrCl＜30 mL/min的患者服用过量剂量。超说明书剂量与抗凝药物依从性降低和抗凝药物停药的可能性增加有关，而适当减量与这两者无关。在临床实践中，临床医生可能会开出超说明书减量的DOAC抗凝，试图在抗凝的同时，避免出血事件，从而防止停药或依从性不佳。但本文提示超说明书剂量与出血风险降低无关。与接受适当剂量的患者相比，过量和减量的患者DOAC依从性更低，停止抗凝的可能性更高。这提示我们需谨慎使用超说明书剂量的DOAC。
文献思考
本文为大规模回顾性队列研究，探索临床实践中DOAC的剂量分布情况，与剂量相关的因素，以及使用超说明书剂量抗凝的有效性、安全性及患者依从性。本文仅针对肾功能不全人群探索抗凝药物剂量分布，但未进一步在此亚组人群中探究超说明书剂量与结局事件关系，未来可进一步探索肾功能不全人群中DOAC的最佳剂量。
