题目：Rivaroxaban for Prevention of Thrombotic Events, Hospitalization, and Death in Outpatients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial
作者：Piazza G, C Spyropoulos A, Hsia J, Goldin M, J Towner W, S Go3 A, M Bull T, Weng S, Lipardi C, S Barnathan E, P Bonaca M, on behalf of the PREVENT-HD Investigators.
杂志：Circulation
发表时间：2023.06.20
DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.123.063901
研究背景：
新型冠状病毒肺炎与静脉和动脉血栓形成以及因呼吸衰竭而住院的风险增加有关。在新冠大流行的背景下，社会经历了原始毒株、α、δ、Omicron变异株的流行，病毒传染性增强而毒力有所下降；感染患者的人口学特征由以老年为主向以年轻人为主转移；多种新冠疫苗的研发与迭代，并在人群中逐渐普及；临床上对新冠患者的诊疗趋渐成熟，治疗方式明确而有效。这些导致门诊的新冠肺炎患者增多，而其临床症状的减轻使得住院率的降低。在临床上，常常使用利伐沙班等药物达到抗凝效果，它是一种高选择性、剂量依赖性新型口服抗凝药，通过阻断内源性、外源性凝血途径FX的活化发挥抗凝作用。用于预防髋、膝关节置换术后静脉血栓栓塞（VTE）与肺栓塞形成。既往一项纳入4297人的队列研究表明，入院后24小时内采取预防性抗凝措施可有效降低新冠患者死亡率。然而，预防性抗凝对于门诊新冠患者的有效性与安全性尚不明确。
研究目的：
对于至少有一项血栓形成危险因素的新冠门诊患者，预防性使用抗凝治疗是否能够安全地减少其血栓发生、入院治疗和死亡的风险。
研究方法：
1. 2020年8月至2022年4月期间在美国14个医疗中心通过线上程序远程入组了1284名含有至少一项血栓危险因素的新冠门诊患者，并以1：1的比例将其随机分入利伐沙班干预组与安慰剂对照组。2. 利伐沙班干预组采取口服10mg利伐沙班/天干预，对照组以匹配安慰剂处理。药物剂量根据美国食品和药物管理局制定，通过第三方机构派药保证双盲。在第1，3，14，35，49天时随访两组人群药物依从性及研究终点出现情况。数据通过云计算平台在多医疗点之间共享。3. 主要研究结局定义为在35天随访期间出现静脉血栓栓塞心肌梗死、缺血性中风、急性肢体缺血、非中枢神经系统系统性动脉栓塞、全因住院、全因死亡；主要安全性终点定义为国际血栓形成与止血学会定义的致命性出血与重要脏器出血；次要/探索性结局定义为急诊处理与临床相关的出血。4. 对所有接受随机分配的人群进行意向性分析，该人群为意向性分析人群，对该人群进行主要疗效分析；对接受至少一次研究药物的人群进行安全性分析，该人群为安全分析人群，对该人群进行药物敏感性分析与安全性分析。5. 用分层对数秩检验检验从COVID-19检测阳性到随机化的时间，以治疗为唯一变量，对主要统计假设进行检验，并在5%的双侧显著性水平上进行检验。基于分层Cox比例风险模型，提供了风险比(HR)和双侧95% CI。在初级Cox模型中，通过对数变换时间拟合治疗的相互作用项来评估比例风险假设。假设主要终点成功，次要终点将根据类似的事件发生时间程序进行分层分析，但35天全因死亡率或全因住院率的终点除外，该终点基于分层Cochran- Mantel-Haenszel检验，以估计加权相对风险和95% CI。所有亚组分析均采用无分层Cox比例风险模型进行。
研究结果：
2020年8月至2022年4月期间，通过电子病历、健康档案筛查11200个潜在样本人群，其中应答、给予知情同意、通过纳排标准的有1284人（图1）。总人群被随机化进入实验组（641人）与对照组（643人）。两组分别有599人（实验组）与598人（对照组）接受药物干预，并接受安全性分析。随访全程有3人退出，没有样本的丢失。在接受随机分组的1284例患者中，中位年龄为60岁，61%为女性，27.6%为非白人。从COVID-19诊断到随机分组的中位时间为5天(四分位数间距为4-8天)。从随机化到首次给药的中位时间为2天(四分位数间距为1-3天)。在75.6%的研究患者中，随机化和首次给药之间的时间≤3天。各研究组之间的人口学和基线临床特征、个体和总血栓危险因素的数量基本平衡。单个危险因素、2个危险因素和≥3个危险因素出现的频率分别为64.3%、27.9%和7.7%。患者均匀分布在早期(1-5天)和晚期(6-14天)队列中(分别为643例和641例)。利伐沙班组和安慰剂组的平均药物依从性分别为98.1%和97.7%。在意向性分析人群中，在第35天时累计主要疗效结局发生率（血栓形成、心梗、缺血性中风、急性肢体缺血、非CNS系统性动脉栓塞、全因住院、全因死亡）利伐沙班组vs对照组为3.4%：3.0%（(HR, 1.16 [95% CI, 0.63–2.15]; P=0.63;图2)。在排除从未接受过研究药物的安全人群中，在第35天通过预先指定的敏感性分析评估的主要疗效结局，利伐沙班组为2.0%，安慰剂组为2.7% (HR, 0.75 [95% CI, 0.35 - 1.58];P = 0.44;图2)。全因死亡率和全因住院事件(利伐沙班组为1.8%，安慰剂组为2.5%)无显著差异。在安全结局中，两个研究组均未观察到关键部位或致命出血事件(表1)。安慰剂组未见大出血。利伐沙班组临床相关非大出血发生率高于安慰剂组(1.5% vs 0.2%;HR, 8.97 [95% CI, 1.14-70.82];P = 0.01)。研究结论
具有血栓风险的非住院新冠患者进行35天预防性抗凝治疗无法降低其动静脉血栓栓塞形成、住院治疗和死亡的风险。
研究意义
该研究对具有血栓形成风险的新冠门诊患者进行了预防性抗凝治疗的疗效试验，其阴性结果可以影响临床上对于这一类病人的用药选择。
未来研究思考
由于新冠患者在年龄、疾病特征方面有所不同，面对不同人群的预防性抗凝措施应该更加具体。本研究仅针对具有至少一项血栓形成危险因素的人群进行一致性的分组，在未来研究及临床上应当更加细致地分组，如进行过临床评估后再考虑采取抗凝治疗，在更多地节省患者治疗用费的前提下更好地预防血栓发生。
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图1. 人群筛选、随机化和随访
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图2. 意向性分析人群（A）与安全性人群（B）主要结局的分析
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表1. 利伐沙班组与安慰剂组安全结局发生分析
