长期使用司美格鲁肽,会增加甲状腺癌风险吗?看看研究怎么说

学术   2024-12-16 19:59   浙江  


以肠促胰素为基础的降糖药物,包括胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(GLP-1RA)和二肽基肽酶 4 抑制剂(DPP-4i),因其心脑血管等多种获益及低血糖风险较小,是临床常用的两大类降糖治疗药物。肠促胰素类药物通过不同的机制减少体内 GLP-1 的失活,使体内 GLP-1 浓度达到药理或生理水平,而起到降糖作用。


但临床前研究发现肠促胰素类药物通过提高 GLP-1 受体的表达水平有引起小鼠和大鼠的甲状腺 C 细胞肿瘤的风险,但是否增加人类的甲状腺癌风险尚不清楚。因此,为了解决人们对该类药物与甲状腺癌之间潜在联系的担忧,欧洲药品管理局(EMA)经过广泛审查,给出了最新结论。


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动物研究证据


甲状腺滤泡旁细胞(又称 C 细胞)不仅可以分泌降钙素,也是 MTC 的起源细胞,如果癌症进展会表达 GLP-1 受体。动物研究发现长期服用利拉鲁肽长达 104 周的大鼠小鼠,会导致与小鼠和大鼠的甲状腺 C 细胞增殖和肿瘤形成,并以剂量-依赖方式潜在激活甲状腺 C 细胞 GLP-1 受体,这些受体的持续激活可造成 C 细胞增生、导致甲状腺髓样癌(MTC)的发生 [1]

然而,接受安慰剂的啮齿类动物同样有 MTC 的发生;并且与小鼠相比,更高剂量利拉鲁肽给药时,猴子体内 C 细胞并未增殖 [2] 。与啮齿类动物相比,猴子和人类的 C 细胞受体的表达较少;人类和啮齿类动物在 GLP-1 受体介导的甲状腺 C 细胞分泌和增生方面存在显著差异 [1]

因此,GLP-1 类似物是否增加人类的甲状腺癌风险尚不清楚;没有足够的证据来断定肠促胰素类药物的使用与人类甲状腺癌之间存在关联或因果关系


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临床研究证据


2012 年发表的一项关于艾塞那肽和利拉鲁肽严重不良事件的 meta 分析提示 [3] ,利拉鲁肽与甲状腺癌风险的增加无关(OR 1.54,95% CI: 0.40-6.02),而使用艾塞那肽的患者,没有报道甲状腺恶性肿瘤。虽然研究证据不足以支持与 GLP-1RA 相关的癌症风险增加,但由于该分析是基于小型研究,可能无法发现罕见的不良事件,因此结论尚不能确定。

2022 年发表在 Front Endocrinol 上的 meta 分析纳入 45 项随机对照研究,分析了 GLP-1RA 与 6 种甲状腺疾病发生的关系,结果提示 GLP-1RA 对甲状腺癌的发生无显著影响(RR 1.30, 95%: CI 0.86-1.97) [4] 。

紧接着 2022 年《Diabetes Care》上发表了一篇关于 GLP-1RA 与甲状腺癌的风险的研究 [5] 。该研究利用法国国家健康保险系统(SNDS)数据库对相关病例进行了回顾性对照分析,研究对象包括 2006 年至 2018 年间接受二线降糖药物治疗的 2 型糖尿病患者。结果显示,使用 GLP-1RA 药物 1~3 年与所有甲状腺癌(调整后风险比 [HR] 1.58,95% CI: 1.27-1.95)和 MTC(调整后 HR 1.78,95% CI: 1.04-3.05)的风险增加相关,同时,女性风险较男性更大。

鉴于这一临床结果,EMA 在 2023 年 5 月发出 GLP-1RA 对甲状腺癌的药物警戒信息,并要求药物相关公司在 7 月 26 日前补充风险信息,并开展了安全性评估。但该研究结果说服力尚不充分,首先没有完整统计患者的基线水平;其次病例对照设计也存在局限性,没有对使用 GLP-1RA 与不使用 GLP-1RA 的患者进行比较。

而 2023 年 9 月《Diabetes Obes Metab》发表了来自韩国的一项基于人群的队列研究 [6] ,研究对象包括 2014 年 9 月至 2020 年 12 月期间启动 GLP-1RA、DPP-4i 与钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂(SGLT-2i)治疗的 2 型糖尿病患者。选择 SGLT-2i 作为活性比较药物,建立了两个不同的队列,目的是确定 GLP-1 RA 和 DPP-4i 与 2 型糖尿病患者甲状腺癌风险之间的潜在关联。

两个队列研究结果均表明,在 2 型糖尿病患者中,与 SGLT-2i 相比,以肠促胰素为基础的药物(GLP-1RA 和 DPP-4i)与甲状腺癌(包括 MTC)风险增加无关。

基于这些研究结果以及营销部门提交的累积数据,其中包括非临床、临床和上市后数据,2023 年 10 月 27 日,欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会(PRAC)对艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽和利司那肽这几个品种进行全面审查后最终宣布,现有证据不支持 GLP-1RA 与甲状腺癌之间存在因果关系 [7] ,见下图。但安全委员会同时强调制药公司需要持续监测安全事件并及时向监管机构报告新数据,以确保这些药物的持续安全性。


最新发表在 BMJ 上的一项大型队列研究也显示,GLP-1RA 药物并不会增加患者患甲状腺癌的风险。研究者对 145,410 名使用 GLP-1RA 药物的患者进行了平均 4 年的随访,发现与使用 DPP-4 抑制剂的患者相比,患甲状腺癌的风险并没有显著升高(HR 0.93,95% CI:0.66-1.31) [8]

因此结合现有荟萃分析和观察性研究证据,肠促胰素类药物暂未发现增加甲状腺癌的风险


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药品说明书及指南推荐


DPP-4i 类药物(西格列汀、利格列汀、维格列汀、沙格列汀)药品说明书中均未提示甲状腺癌相关的禁忌症;而利拉鲁肽注射液、度拉糖肽注射液、司美格鲁肽注射液说明书均提示:本品禁用于有甲状腺髓样癌(MTC)个人既往病史或家族病史的患者或者 2 型多发性内分泌腺瘤综合征(MEN2)的患者。

《基层应用胰高糖素样肽-1 受体激动剂治疗 2 型糖尿病的指导建议》[9]及《胰高糖素样肽‐1(GLP‐1)受体激动剂用于治疗 2 型糖尿病的临床专家共识》[10]中 GLP-1RA 的禁忌症也与药品说明书相同。


小结:
现有证据不支持肠促胰素类药物与甲状腺癌之间存在因果关系,因此 DPP-4i 类药物可以安全使用,但为规避药品说明书用药风险,患或曾患甲状腺髓样癌或有相关家族史的患者、多发性内分泌腺瘤病 2 型患者、降钙素水平升高患者,均不建议使用 GLP-1RA。

如果患者降钙素水平正常,对伴有家族性甲状腺癌和乳头状及滤泡状甲状腺癌遗传易感性的患者,建议持谨慎态度,定期监测降钙素水平。一般良性甲状腺结节并不会影响 GLP-1RA 的使用。


作者:荆州市第一人民医院   张弘
邮箱:tangshixuan@dxy.cn
题图来源:站酷海洛

参考文献

[1] Bjerre Knudsen L, Madsen LW, Andersen S, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation [J]. Endocrinology 2010; 151:1473–1486.

[2] Madsen LW, Knauf JA, Gotfredsen C, et al. GLP-1 receptor agonists and the thyroid: C-cell effects in mice are mediated via the GLP-1 receptor and not associated with RET activation [J]. Endocrinology 2012; 153:1538–1547.

[3] Alves C, Batel-Marques F, Macedo AF. A meta-analysis of serious adverse events reported with exenatide and liraglutide: acute pancreatitis and cancer [J]. Diabetes Res Clin Pract. 2012;98(2):271-84.

[4] Hu W, Song R, Cheng R, et al. Use of GLP-1 Receptor Agonists and Occurrence of Thyroid Disorders: a Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials [J]. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:927859.

[5] Bezin et al. GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer [J]. Diabetes Care. 2023;46(2):384-390.

[6] Bea S, Son H, Bae JH, et al. Risk of thyroid cancer associated with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes: A population-based cohort study [J]. Diabetes Obes Metab. 2023 Sep 21.

[7] Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 23-26 October 2023.

[8] Pasternak B, Wintzell V, Hviid A, et al. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist use and risk of thyroid cancer: Scandinavian cohort study. BMJ. 2024 Apr 10; 385:e078225.

[9] 《基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议》专家组.基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议[J].中国实用内科杂志,2023,43(1):32-38.

[10] 中华医学会内分泌学分会,中华医学会糖尿病学分会. 胰高糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识[J]. 中华内科杂志, 2020,59(11): 836-846.



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