长期使用「二甲双胍」,千万别忽略这点!

学术   2024-12-19 19:58   浙江  

案例介绍:
血液科门诊有位患者,主诉为双腿麻木无力,行走缓慢,恶心欲吐,食欲全无。在社区医疗服务中心住院多日,经历心内科、神经内科、消化科、肝炎科、骨科等多个专科治疗,症状未缓解。

血常规提示白细胞计数 3.6×10^9/L↓,中性粒细胞百分数 80%,血红蛋白 88g/L↓,平均红细胞体积 127.1fl↑,MCH 44.0↑,血小板计数 86×10^9/L。

生化全套、肿瘤系列、抗核抗体全套、免疫球蛋白、肝炎系列、肌电图、脊柱检查、胸腹 CT、胃镜、肠镜、心脏彩超、心电图均未见异常表现。
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其中,我们发现患者维生素 B12 检测 114 ng/L,低于正常水平。

本例患者大细胞性贫血伴有周围神经病变,结合维生素 B12 测定结果,在血液科医师眼中维生素 B12 缺乏引起的巨幼细胞性贫血诊断并不难。

英国血液学会关于疑诊维生素 B12 缺乏症临床实践指南中,推荐对于所有具有早期神经系统体征和症状的患者应给予维生素 B12 水平检测。

由于神经系统症状发生时可能尚未发生贫血或贫血程度尚轻,所以本例患者并不严重的血细胞减少会被其他专科医师忽略。

明确维生素 B12 缺乏后,我们需要继续追查导致维生素 B12 缺乏的根本原因。


《实用内科学》提供的维生素B12缺乏原因

1)摄入不足;

2)获得性吸收不良,例如胃、肠道、肝脏、胰腺等疾病继发;

3)维生素 B12 需求量增加,例如胃肠道寄生虫、妊娠状态或产后;

4)先天性维生素 B12 代谢步骤出现异常,例如先天性内因子缺乏;

5)药源性疾病:口服质子泵抑制剂或 H2 受体阻滞剂、秋水仙碱等。


经过完善检查层层排除,剩下最后一条是药源性因素,我们看到这位患者长期口服的药物:二甲双胍。

目前越来越多的研究发现二甲双胍除了有效降糖及良好的安全性,还能通过调控能量代谢发挥抑制肿瘤生长、缓解神经退行性疾病症状、保护心血管、改善血脂、改善脂肪肝、延缓衰老延长寿命等作用,对其作用机制的探索也逐渐深入。

而二甲双胍导致维生素 B12 缺乏的一面,常常被它耀眼的光环所掩盖。


01
机制不明



1969 年使用二甲双胍出现维生素 B12 吸收不良的报道出现,逐渐有学者关注此类问题,《实用内科学》在「药物诱发维生素 B12 缺乏的内容中亦有二甲双胍导致维生素 B12 缺乏的相关陈述。

长期口服二甲双胍继发的维生素 B12 缺乏相关机制尚未完全明了,维生素 B12 的吸收依赖于钙吸收,相反二甲双胍的使用抑制钙吸收,干扰了钙依赖的内在因子-维生素 B12 复合物与回肠末端 cubam 受体的结合,导致维生素 B12 吸收受限。

另外二甲双胍治疗中肠道动力改变刺激肠道细菌过度生长,竞争性抑制维生素 B12 的吸收,也起到协同作用。


02
禁忌证



2018 年及最新的 2023 年《二甲双胍临床应用专家共识》明确提出,「维生素 B12、叶酸缺乏未纠正为二甲双胍禁忌证。


03
研究回顾

由于维生素 B12 在肝脏内储存,常规情况下至少使用二甲双胍 4 ~ 5 年才会耗尽储备。

2022 年欧洲糖尿病研究协会年会上,一篇《服用二甲双胍患者 VB12 缺乏症患病率的回顾性研究》总结,从服用二甲双胍到出现维生素 B12 缺乏的平均时间为 7.4 年。

二甲双胍与维生素 B12 缺乏的风险呈剂量及治疗时间正相关,如不进行维生素 B12 检测,一旦出现神经病变很可能被误认为是糖尿病神经病变。


04
定期监测


2022 年 7 月国家药品监督管理局药品评价中心、国家药品不良反应监测中心发布的药物警戒快讯中推出“英国 MHRA 更新二甲双胍致维生素 B12 水平减低风险方面的信息”。

信息中提到现有文献表明二甲双胍不良反应维生素 B12 缺乏症发生频率高于既往认知,可能累及最高达十分之一的服用者.

故针对医务人员及患者的二甲双胍产品信息已进行更新以陈述维生素 B12 缺乏症是一种常见药物不良反应。

2023 年《二甲双胍临床应用专家共识》建议,维生素 B12 摄入或吸收不足的患者在开始服用二甲双胍治疗前及治疗后每年监测 1 次维生素 B12 水平,若缺乏应适当补充,尤其是合并贫血和周围神经病变患者。


本病例的处理

1)由于本例患者已经出现明显神经系统症状,血液科与内分泌科医师沟通后停用二甲双胍,给予维生素 B12 0.5mg 肌肉注射。


2)考虑到二甲双胍对回肠末端维生素 B12 内因子复合物钙依赖性吸收的抑制可以通过补充钙剂逆转,同时加用了补钙辅助治疗。


治疗效果十分显著,短短 2 周患者腿麻无力症状得到缓解,食欲恢复,精神状态好转,血细胞迅速恢复正常,此后逐渐过渡至口服维生素 B12 序贯阶段。


二甲双胍使患者长期获益的同时,治疗过程中监测维生素 B12 水平应得到临床医师的重视。


参考文献:

[1]药物警戒快讯2022年第7期.国家药品监督管理局药品评价中心、国家药品不良反应监测中心,2022年7月27日.
[2]二甲双胍临床应用专家共识(2018年版),中国糖尿病杂志,2019,27(3):161-173.
[3]霍永丰译.合理检查:维生素B12缺乏症.英国医学杂志中文版,2019,22(9):537-542.
[4]李萌,纪立农.二甲双胍在2型糖尿病患者中的安全性.中国糖尿病杂志,2014,22:289-292.
[5]林果为,王吉耀,葛均波.实用内科学(第15版):1696-1701.
[6]Yang W,Cai XL,Wu H,et al.Associations between metformin use and vitamin B12 lever,anemia and neuropathy in patients with diabetes:A meta analysis.J Diabetes.2019.
[7]Kos E,Liszek MJ,Emanuele MA,et al.Effect of metformin therapy on vitamin D and vitamin B12 levels in patients with type 2 diabetes mellitus.Endocr Pract,2012,18:179-184.

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