司美格鲁肽、利拉鲁肽……GLP-1RA 类药物安全，这 7 点你要知道！

学术 2024-12-02 20:00 浙江

胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）是 2 型糖尿病（T2DM）治疗领域的一类新型降糖药，其降糖机制有别于传统降糖药，具有减重、心血管及肾脏保护作用等降糖外额外获益，为 T2DM 患者带来了新的希望。截至 2023 年 9 月，我国已批准了 9 种用于治疗 T2DM 的 GLP-1RA 类药物，如艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽、德谷胰岛素利拉鲁肽注射液等药物。

临床用药，除了关注疗效，更要对「药物安全」做到心中有数。GLP-1RA 类药物整体安全性良好，但对胃肠道的影响较大，胃肠道相关的不良反应（如恶心、呕吐、腹泻等）很常见，多为轻、中度且为一过性，多数患者可以耐受。

但有些患者在使用 GLP-1RA 后，可能出现某些少见或罕见的不良反应，如急性胆囊疾病、房室传导阻滞、心率增加或超敏反应等。因此临床治疗时识别高风险人群，并判断这些少见的不良反应与 GLP-1RA 的相关性很重要。结合药品说明书与指南，本文对 GLP-1RA 相关的少见或罕见不良反应进行了简单总结。

过敏反应和速发过敏反应

皮下注射 GLP-1RA 可能导致机体过敏反应，如皮疹、荨麻疹，严重时出现速发过敏反应（呼吸困难、低血压、心悸等）及血管性水肿。

如出现相应症状立即停药，同时立即进行抗过敏治疗，并监测患者直至体征和症状消退，之后禁用该 GLP-1RA。

既往曾对一种 GLP-1RA 有血管性水肿或速发过敏反应史的患者应慎用其他品种，因为尚不明确此类患者接受其他 GLP-1RA 治疗后是否更容易发生速发过敏反应。

司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽与人天然 GLP-1 有较高的同源性，较少发生超敏发应，不同 GLP-1RA 药代动力学和分子结构特点见表 1 ^[1]。

表 1 不同 GLP-1RA 药动学和分子结构特点

脱水或急性肾损伤

接受 GLP-1RA 治疗的患者已经报告了包括肾功能受损和急性肾衰竭在内的脱水的体征和症状，有时可能需要透析。这些事件中有些不清楚患者是否具有基础肾病，大部分患者有过恶心、呕吐、腹泻或脱水的经历。肾损伤患者在起始度拉糖肽治疗或递增剂量时应谨慎。

报告严重胃肠道反应的肾损伤患者应监测肾功能，应告知其治疗期间有发生胃肠道不良反应相关性脱水的潜在风险，并采取预防措施以避免体液耗竭。

肠梗阻

由于 GLP-1RA 具有减缓胃排空和胃肠蠕动的作用，抑制肠蠕动使粪便在肠内停留时间延长，其中的水分被过度吸收，导致大便干结，引起排便困难，部分患者有发生严重便秘甚至结肠梗阻的可能。

大型真实世界研究的数据也显示，GLP-1RA 与肠梗阻风险增加相关 ^[2]。发表在 JAMA 上的研究也发现，与使用安非他酮-纳曲酮相比，使用 GLP-1RA 减肥会增加胰腺炎、胃轻瘫和肠梗阻的风险 ^[3]。

但 2023 年使用瑞典、丹麦和挪威三个国家的全国临床登记数据进行的两项队列研究发现，以 SGLT-2i 作为比较，使用 DPP-4i 和 GLP-1RA 均未增加肠梗阻发生风险 ^[4]。

因此，美国糖尿病协会 2024 版糖尿病诊疗标准提到：医生开具 GLP-1RA 类药物前需告知患者发生肠梗阻的可能，以体现此类药物与肠梗阻风险的相关性。

急性胰腺炎

前瞻性、大型随机对照研究数据显示，在标准治疗的基础上与安慰剂治疗相比，GLP-1RA 的使用不增加胰腺炎发生的风险 ^[5]。荟萃分析也显示，与安慰剂治疗相比，应用 GLP-1RA 治疗不增加胰腺炎的发生风险^[6]。

但因 GLP-1RA 临床试验期间及上市后使用均报告了胰腺炎病例，故出于安全性考虑，如果怀疑发生了胰腺炎，应立即停用该类药物；如确诊胰腺炎，则不能再使用。

高甘油三酯血症（甘油三酯 ≥ 6 mmol/L）患者发生此不良反应风险增加，因此该类患者及慢性胰腺炎患者应慎用 GLP-1RA。

急性胆囊疾病

在利拉鲁肽的长期、对照、3a 期临床试验中，报告的胆石症（0.4%）和胆囊炎（0.1%）病例极少。但观察性研究发现 GLP-1 受体激动剂增加急性胆囊疾病发生风险^[7]，最近发表在 JAMA 上的 Meta 分析也提示使用 GLP-1 受体激动剂与胆囊或胆道疾病的风险增加有关，特别是在高剂量、长时间使用和体重减轻过快时 ^[8]。

因此，2023 年 2 月 14 日，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）发表声明，要求修订含 GLP-1 受体激动剂制剂说明书，提示给药后发生急性胆囊疾病相关事件的风险。

GLP-1RA 导致急性胆囊疾病的药理学机制为该药降低了胆囊的运动能力从而导致了胆汁淤积和胆结石形成，因此临床应用时若观察到腹痛等腹部症状，应采取适当措施，以预防由结石阻塞胆囊管所致的急性胆囊炎。

心率升高或房室传导阻滞

GLP-1RA 类药物可能会不同程度地增加患者心率，但不会导致心律失常，可能与 GLP-1RA 直接作用于窦房结或交感神经系统受刺激有关 ^[9,10]。增加的幅度与作用时间有关，短效的 GLP-1RA 引起心率短暂增加，而一些长效 GLP-1RA 与昼夜心率持续增加有关^[11]。因此用药期间需监测心率，若有明显症状可使用控制心室率的药物对症治疗。

使用度拉糖肽注射液 0.75 mg 和 1.5 mg 时观察到一度房室传导阻滞发生率分别为 1.5% 和 2.4%（常见）。因此用药期间出现心慌不适，及时完善心电图检查是否为该不良反应，如不能适应，必要时停用。

糖尿病视网膜病变并发症

心血管研究（SUSTAIN 6）显示，与安慰剂（1.8%）相比，司美格鲁肽治疗组（3.0%）有更多的患者发生了糖尿病视网膜病变（DR） ^[12]，推测 DR 增加的原因，首先与治疗 16 周内血糖快速下降相关，其次治疗组患者合并 DR 比例更高，未排除高风险人群等混杂因素。且在长达 1 年的回顾性研究中发现，司美格鲁肽治疗一年后，视网膜病变没有恶化，与 DR 进展的风险增加无关 ^[13]。

但 2023 年欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）报告的回顾性临床研究表明，DR 进展患者的 HbA1c 降低幅度明显更大，基线 HbA1c 明显更高 ^[14]。提示司美格鲁肽治疗快速降低 HbA1c 时显著增加 DR 进展的风险，但这种关联是由于血糖降低作用还是药物本身尚不确定。

因此为明确司美格鲁肽对视网膜病变的长期影响，还需后续研究进一步验证。已有糖尿病视网膜病变的患者在使用司美格鲁肽时应慎重，应依照临床指南，对此类患者进行密切监测和治疗。其他的 GLP-1RA 未观察到此类不良反应。

小结

GLP-1RA 各制剂总体安全性较好，主要不良反应为胃肠道反应，多数患者可耐受。GLP-1RA 单药使用低血糖风险低，仅在与其他降糖药物联用时风险增加。初次使用要注意有无过敏反应，长期使用要注意有无注射部位反应，其少见或罕见不良反应及其应对措施和注意事项见表 2。

表 2、GLP-1RA 类药物少见或罕见不良反应表现和注意事项

投稿：tangshixuan@dxy.cn

题图来源：图虫创意

参考文献

[1] 曾英彤,王妍,张宏亮.胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用医药专家共识[J].今日药学:1-38.

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[3] Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, et al. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA. 2023 Nov 14;330(18):1795-1797.

[4] Ueda P, Wintzell V, Melbye M, et al. Use of DPP4 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists and Risk of Intestinal Obstruction: Scandinavian Cohort Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 Jun;22(6):1226-1237.

[5] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes [J]. N Engl J Med, 2016,375:311-322.

[6] Bethel MA, Patel RA, Merrill P, et al. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes:a meta-analysis [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018,6:105-113.

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[8] Faillie JL, Yu OH, Yin H, et al. Association of Bile Duct and Gallbladder Diseases With the Use of Incretin-Based Drugs in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus [J]. JAMA Intern Med. 2016;176(10):1474-1481.

[9] Robinson L E, Holt T A, Rees K, et al. Effects of exenatide and liraglutide on heart rate, blood pressure and body weight:systematic review and meta-analysis[J]. BMJ Open,2013,3(1).

[10] Shi F, Li H, Cui M, et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Semaglutide for the Treatment of Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. Frontiers in pharmacology,2018,9:576.

[11] Lorenz M, Lawson F, Owens D, et al. Differential effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on heart rate[J]. Cardiovasc Diabetol,2017,16(1):6.

[12] COSMI F, LAINI R, NICOLUCCI A. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med,2017,376(9):890.

[13] Blake Cooper. Risk of Diabetic Retinopathy (DR) Progression in Patients during 1 year of Semaglutide use. ARVO 2022.

[14] M. Jose, L. Varadhan. Clinical benefit vs risk of diabetic retinopathy progression with semaglutide: watch the eyes.2023 EASD.

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