胰岛素抵抗是 2 型糖尿病（T2DM）的始动因素，贯穿 T2DM 病程始终，同时还是构成代谢负担三重「共生土壤」的关键要素之一。代谢负担的三重「共生土壤」是发生肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常的重要危险因素，也是造成心血管、肾脏等靶器官损伤风险增加的重要原因[1,2]。
如何充分认识代谢负担三重「共生土壤」所带来的健康影响，并据此合理应对，以实现 T2DM 患者的临床获益，一直是临床不断探索的重要话题。
聚焦代谢负担三重「共生土壤」，注重 T2DM 早期防治
胰岛素抵抗常伴有高胰岛素血症，通过激活炎症通路引发炎症反应，造成内皮功能障碍等多种病理变化。胰岛素抵抗、炎症、内皮功能障碍三重「共生土壤」之间相互影响，加剧了糖、脂质、尿酸等代谢的异常，从而加速了动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性肾脏疾病（CKD）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等疾病的形成和发展[1,3]。
也就是说，在「共生土壤」的影响下，糖尿病与多重代谢紊乱之间可相互影响，造成整体代谢生态的失衡，进而引发靶器官损伤等一系列不良后果（图 1）[3-5]。
图 1 共生土壤、代谢负担、靶器官损伤的关联[3-5]
因此，在临床实践中，不仅要关注血糖水平的控制，还需着眼于整体代谢健康，兼顾多重代谢因素，尽早规划并实施高质量的 T2DM 管理策略。
那么，如何直击「上游土壤」，实现血糖与多重代谢因素的早期综合获益？
GLP-1RA 可靶向「上游土壤」，实现靶器官保护
胰高糖素样多肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）是近年来临床上备受瞩目的降糖药物，可靶向「共生土壤」，通过多种机制对胰岛素抵抗发生的各个环节发挥积极作用。具体而言，GLP-1RA 可抑制食欲，促进能量消耗，减少脂肪堆积；上调脂联素水平，降低游离脂肪酸水平和炎症细胞因子水平；增加肝脏/骨骼肌葡萄糖转运子-4、肝脏成纤维细胞生长因子-21 的表达水平；激活细胞内单磷酸腺苷激活蛋白激酶，改善外周胰岛素抵抗等[1]。
多项相关研究，证实了 GLP-1RA 的上述作用：
在对胰岛素抵抗、炎症、内皮功能障碍代谢负担三重「共生土壤」的基础上，GLP-1RA 可以在血管通透性、动脉粥样硬化、血栓、血管生成、免疫细胞募集方面发挥作用，从而实现靶器官保护（图 2）[9]。
图 2 GLP-1RA 可能通过改善共生土壤，实现靶器官保护[9]
GLP-1RA 可能改善临床代谢指标，缓解代谢负担
PIONEER 系列研究共纳入全球超过 9,000 例 T2DM 患者，探索了司美格鲁肽片在 T2DM 全程管理中的各项个体化治疗需求。PIONEER 系列研究涵盖了从早期治疗到不同人群（如中国人群）的广泛数据；比较了司美格鲁肽片与安慰剂、其他降糖药的降糖、减重等情况，以阐释该药物在 T2DM 全程管理中的疗效和安全性。
PIONEER 系列研究显示，司美格鲁肽片具有良好的降糖减重效果：与对照组相比，司美格鲁肽片显著降低 HbA1c 水平，最多达 1.6 %，显著提高 HbA1c 达标率，最高达 86 %；显著减轻体重，最多达 5.0 kg（图 3、图 4）；司美格鲁肽片安全性良好，严重不良事件发生率与对照组类似[10-18]。
图 3 PIONEER 系列研究 HbA1c 情况[10-18]
图 4 PIONEER 系列研究体重情况[10-18]
此外，司美格鲁肽可助力 T2DM 患者建立健康饮食习惯，改善代谢。生活方式干预，是 T2DM 患者高血糖管理的一线治疗策略，应贯穿糖尿病管理病程始终，对防治胰岛素抵抗、缓解代谢负担有重要意义[1]。研究显示，司美格鲁肽片可以帮助 T2DM 患者减少能量摄入，协助建立健康的饮食习惯，进而改善代谢（图 5）[19]。
*一项随机、双盲、安慰剂对照、两期交叉试验，纳入 15 例 T2DM 患者，1:1 随机分配至司美格鲁肽片-安慰剂或安慰剂-司美格鲁肽片的不同治疗序列组别。司美格鲁肽片起始剂量每日一次口服 3 mg（0～4 周），逐渐增加至 7 mg（4～8 周），最终 14 mg 维持（8～12 周）。在每个治疗期结束时，进行为期 4 天的膳食测试，包括：1）在标准早餐后的随意午餐、晚餐和零食盒中测量能量摄入；在吃完标准早餐和高脂早餐后，采用视觉模拟量表测量食欲评分；2）使用饮食控制问卷评估饮食和食欲，以及体重和身体成分的变化等。
图 5 两组能量摄入和饮食偏好比较[19]
小结
胰岛素抵抗贯穿 T2DM 病程始终，在炎症、内皮功能障碍的「共生土壤」影响下，可造成整体代谢生态的失衡，引发靶器官损伤。因此临床既要做好 T2DM 患者的血糖控制，也要兼顾多重代谢因素的改善。GLP-1RA 可直击上游，靶向「共生土壤」，通过多种机制对胰岛素抵抗发生的各个环节发挥积极作用，帮助保护靶器官。司美格鲁肽片显示出良好的降糖、减重效果，以及帮助建立健康饮食习惯，改善代谢作用，为 T2DM 的临床管理带来了新的选择。
专家简介
曾天舒 教授
医学博士、主任医师、博士研究生导师
华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科主任
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内容策划：陈静
内容审核：刘明丽
题图来源：图虫创意
参考文献
