世界卫生组织（WHO）报告显示，全球每年有超过 1,500 万人因非传染性疾病而过早死亡，代谢性疾病负担上升是其重要原因，代谢性疾病包括高血压、2 型糖尿病（T2DM）、高脂血症、肥胖以及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）[1]。这些因素常聚集发生，形成代谢综合征（MS），最终导致心肾等靶器官损伤。
目前全球约超 10 亿人患有 MS，美国成人发病率为 37.1%，中国大陆为 31.1%，据估算我国 MS 人数已超过 4.5 亿人[2]。代谢性疾病带来的负担日趋严重，那么，基于相关发病机制的明确和循证证据的不断积累，相应的治疗策略和治疗方式发生了哪些变化？未来代谢负担将如何进行管理？
近日，我们有幸邀请到北京大学人民医院的纪立农教授和北京协和医院的于淼教授，从全球流行的代谢性疾病视角探讨其综合评估以及早期管理的策略，分享宝贵经验，为广大临床从业者实践带来启示。
于淼教授 Q1：纪老师，近年来代谢性疾病领域研究非常火热，相关机制研究有很多新发现，针对不同靶点的治疗药物也在不断问世，同时还有相关疾病的管理政策出台。这些现象发生的推动力，其实是代谢性疾病负担的日益加重。想请您从宏观的角度来谈一谈，目前代谢性疾病负担的现状是怎样的？
纪立农教授 A：
近年来，代谢负担的构成发生了明显的变化。通过对美国国家健康与营养调查（NHANES）数据库中近 20 年的数据进行分析后发现，高血压和高血脂的负担逐渐在下降，但肥胖症、慢性肾脏病（CKD）、脂肪肝等疾病的患病率却在明显增加[3]。这一变化是一些新的驱动因素造成的，这些因素包括能量密集型饮食、久坐少动等生活方式的变化继而催生的肥胖等。
2020 年全球共 8.1 亿成人肥胖症患者，预计 2035 年，这一数字将达到 15.3 亿[4]。2000～2019 年，与代谢性疾病相关的死亡事件中，2019 年肥胖相关死亡人数最多，高达约 501 万，全球大多数与代谢相关的伤残调整寿命年（DALY）均与肥胖有关[5]。
于淼教授 Q2：近年来，代谢性疾病的控制目标和治疗思路发生了变化，既要从单个疾病进行考量，也要对疾病进行整体管理。那么，各个疾病的控制目标和治疗策略上有何转变？对于疾病整体如何去进行全面管理？
纪立农教授 A：
从传统的控制目标来看，大多数成年非妊娠的 2 型糖尿病（T2DM）患者的糖化血红蛋白（HbA1c）应控制在 7% 以下，血压控制在 130/80 mmHg 以下[6]；对于未合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的 T2DM 患者，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）需控制在 2.6 mmol/L 甚至 1.8 mmo/L 以下，而合并 ASCVD 者，LDL-C 应控制在 1.8 mmol/L 甚至 1.4 mmol/L 以下[6-7]。
在治疗策略上，T2DM 患者如合并 ASCVD 或其高危状态、或 CKD 等心肾并发症，则无需考虑其血糖控制目标，应优先选择具有心血管获益证据的胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）或钠葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT-2i）等[8]。
鉴于代谢性疾病与心肾疾病的紧密联系，2023 年，美国心脏学会（AHA）提出「心-肾-代谢综合征」（CKM）的概念，并将其定义为由肥胖、T2DM、CKD 和心血管疾病之间病理生理相互作用导致的全身性疾病[9]，这有利于疾病的全面综合管理。此外，肥胖症、T2DM 以及 MS 是非酒精性脂肪肝（NAFLD）最重要的危险因素[10]。因此， NAFLD 被认为是一种全身性代谢紊乱在肝脏的表现，所以，国内外学术界均将 NAFLD 重命名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD 或 MASLD）[10-11]，为患者疾病整体的管理提供了参考。
值得注意的是，CKM 综合征患者在治疗干预时，可以选择他汀类药物、肾素血管紧张素系统抑制剂、GLP-1RA 和 SGLT-2i 等药物治疗，甚至减重手术治疗[9]。这表明在大量循证证据的推动下，我们对于疾病认知提升到了一定的高度。尤其是 GLP-1RA 这类药物的出现，不仅改变了对于疾病的认知，还引领了治疗策略的变革。对于以超重/肥胖为潜在驱动力的综合征，无论是在代谢异常阶段还是靶器官受损阶段，GLP-1RA 都是理想的治疗工具。
于淼教授 Q3：谢谢纪老师帮我们回顾了代谢性疾病治疗领域的变迁。总的来说，代谢性疾病的治疗原则既有分而治之，又要「九九归一」从整体把握。对于像 CKM 综合征这样的疾病，在病理生理机制方面通常有发生的「共生土壤」，除了您刚才谈到的共同的风险因素外，造成这种恶果共通的生物学机制包括哪些？
纪立农教授 A：
从病理生理学机制看，胰岛素抵抗（IR）、炎症反应以及其他未知的潜在因素是代谢性疾病的「共生土壤」，进而造成代谢异常和靶器官损伤。目前的证据显示，GLP-1RA 具有一定的抗炎作用，可能是其带来靶器官获益的机制之一。SELECT 研究显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽在有效管理体重的同时可以显著降低患者的 3P-MACE（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）风险，但 MACE 获益与体重减轻程度无关[12-13]。进一步的分析表明，司美格鲁肽较安慰剂显著降低了超敏 C 反应蛋白（hsCRP）水平，且 hsCRP 降低早于体重下降[14]。这些结果表明，司美格鲁肽在改善 MACE 方面，可能是通过降低炎症反应来发挥作用。
近期发表的另一项临床试验也显示，司美格鲁肽可显著缓解与肥胖相关的膝关节炎疼痛，其抗炎作用是获益机制之一[15]。
于淼教授 Q4：在这项肥胖合并膝关节炎的研究中，经司美格鲁肽治疗的患者，hsCRP 降幅接近 40%，结果确实让人惊讶。GLP-1RA 是治疗代谢性疾病的重要药物，那纪教授，您认为这类药物的发展趋势如何？
纪立农教授 A：
传统的 GLP-1RA 为注射制剂，随着研究的深入，司美格鲁肽的口服剂型已经问世并获批用于临床。在靶器官获益方面，SUSTAIN 6 研究证实司美格鲁肽注射液在合并心血管疾病及其高危状态的 T2DM 人群中具有心肾获益，同时改善多种代谢指标，安全性良好[16]；SOUL 研究结果显示，司美格鲁肽片显著降低成人 T2DM 患者的主要心血管不良事件（MACE）风险，降幅达到 14%[17]。
未来，将会有更多的相关受体激动剂研发出来，此类药物能否带来心肾获益，将备受关注。
总结
代谢性疾病常常聚集发生，最终导致心肾等靶器官损伤，带来沉重负担。近年来，代谢负担的构成发生了明显的变化，肥胖症、慢性肾脏病（CKD）、脂肪肝等疾病的患病率明显增加，其主要原因在于生活方式的改变继而催生的肥胖。在疾病管理方面，针对 CKM 综合征，除了实现代谢指标的达标，应优先考虑选择使用具有心肾获益的药物，如 GLP-1RA ，其中司美格鲁肽直击代谢性疾病的「共生土壤」，如 IR、炎症反应等，从而实现心肾获益。
专家简介
纪立农 教授
博士生导师
北京大学人民医院内分泌科主任医师
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于淼 教授
医学博士 & 理学博士
北京协和医院内分泌科主任医师、博导
北京协和医院药物临床试验伦理委员会委员
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✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：陈静
内容审核：刘明丽
题图来源：图虫创意
参考文献
