成人血管舒张性休克的血压目标——个体患者数据荟萃分析

用于指导休克重症成人患者使用血管加压药和剂量的血压目标（通常使用平均动脉血压）仍然各不相同。在成人重症患者中，使用血管加压药来达到血压目标是使用最广泛的生命支持干预措施之一。然而，在使用血管加压药维持足够灌注压的目标与血管收缩的潜在风险及其他影响（如变时、变力）之间存在固有的矛盾。因此，有三项随机对照试验评估了不同的平均动脉血压阈值对重症成人血管加压支持的指导作用，但结果并不确定。

尽管目前的指南建议，对于患有脓毒症休克的成年患者，平均动脉血压的目标值为 65 mmHg，高于更高的目标值，但临床医生经常以更高的值为目标，通常是根据患者的个人特征，例如年龄或合并症（例如高血压）的存在。面对潜在的不确定性，例如当零假设未被拒绝时，贝叶斯方法可以补充频率论框架。

考虑到个别试验估计值的整体不精确性、未被认识的治疗效果异质性的可能性以及广泛使用的干预措施可能造成的危害，我们对三项随机对照试验进行了贝叶斯个体患者数据荟萃分析，以研究与较高的平均动脉压目标（包括常规治疗）相比，较低的平均动脉压目标是否降低了成年危重血管扩张性休克患者的 90 天全因死亡率。

我们对最近发表的系统评价和研究级荟萃分析中纳入的三项随机对照试验中收集的个体患者数据进行了贝叶斯荟萃分析，该分析还报告了完整的文献检索策略。每项试验都评估了血管扩张性休克危重成人患者血管加压素治疗的不同平均动脉压目标。具体而言，SEPSISPAM 试验比较了 65 至 70 mmHg 的较低目标平均动脉压与 80 至 85 mmHg 的较高目标平均动脉压（重点关注脓毒症患者）；OVATION 试点试验比较了 60 至 65 mmHg 的较低目标与 75 至 80 mmHg 的较高目标；65 试验将目标血压控制在 60 至 65 mmHg 之间，并根据治疗医生的常规治疗（对照组的平均动脉压中位数为 73 mmHg）。首席研究员同意将三项试验中匿名的个体患者数据汇总到一个数据库中，以进行预先指定的分析。

我们主要关注的是较低的平均动脉血压目标（如个别试验中所定义）与较高的平均动脉血压目标或常规治疗（如个别试验中所定义；这还包括 65 试验中未协议化的常规治疗）的比较。主要结果是 90 天全因死亡率。值得注意的是，这是 65 试验的主要结果，也是 SEPSISPAM 试验的次要结果。在 OVATION 试点试验中，90 天死亡率不是预先指定的结果，但这些数据由试验研究人员记录并提供。我们感兴趣的因果对比是意向治疗效果。

2010 年至 2019 年期间，英国、法国和加拿大的 103 家医院随机分配了 3352 名患者参加三项试验（图 1）。没有一家医院招募患者参加超过一项试验。基线特征如表 1 所示。总体而言，平均年龄为 72 岁，超过一半的患者为男性（59%），最常见的合并症是高血压（51%），其次是冠状动脉疾病（13%）。入院时 APACHE II 评分中位数为 21 分，大多数患者的血管扩张性休克机制为脓毒症（76%）。患者随机分配时的特征是平衡的（表 1）。

表 2 总结了使用血管加压药时，降低平均动脉压目标（与提高目标相比）对 90 天全因死亡率的估计影响。在主要分析中，与提高平均动脉压目标相比，降低平均动脉压目标可使 90 天全因死亡率相对降低 7%（风险比，0.93；95% CrI，0.76 至 1.07；低确定性）。使用较低平均动脉压目标的获益后验概率为 87%，相应的估计绝对风险差异为 -2.6 个百分点（95% CrI，-9.6 至 2.8）。

根据各种敏感性分析，使用较低的平均动脉血压目标也与 90 天全因死亡风险降低相关，包括使用不同的先验信念（包括强烈的悲观先验）、固定效应模型、在调整预先指定的基线变量后从 SEPSISPAM 或 65 试验中删除数据，以及使用链式方程的多重插补来解释缺失的协变量数据（表 S3）。在进行两阶段固定或随机效应荟萃分析时，我们的估计值也一致（表 S2）。

主要估计效果在不同的预先指定的目标亚组中是一致的（图 2 和表 S5）。未发现具有临床意义的差异，干预措施与亚组定义变量之间相互作用的所有后验概率均低于 99%。值得注意的是，没有点估计支持更高的平均动脉压目标。

使用临床变量，我们发现基线时有两组不同的患者（表 S6）。总体而言，第 2 组中的患者基线合并症负担较高（包括高血压和慢性肾脏疾病），基线时病情严重程度较高，接受基线肾脏替代治疗的比例较高。然而，没有证据表明聚类引入了治疗效果的异质性（表 S6）。当使用基于风险的方法，采用基线 APACHE II 评分或贝叶斯加性回归树时，也获得了类似的结果（表 S6）。

我们的结果表明，一般而言，在患有血管扩张性休克的危重成人患者中，以较低的平均动脉血压为目标进行血管加压治疗可能降低 90 天的全因死亡率。然而，估计值仍存在很大的不确定性。目前，根据现有的临床试验证据，在所有评估的临床亚组中，潜在的生存益处（如果有的话）似乎相似且较小。由于全球危重患者均使用血管加压药，因此，如果这一微小的生存益处属实，则意义重大。或者，如果较高和较低的血压目标在死亡率方面是等同的（即风险比约为 1.0），则默认使用较低的血压目标可以避免与更密集的血管加压治疗相关的缺点。

我们的结果引起了人们的担忧，因为同期数据表明，常规治疗实践会使患者接触到高于通常需要剂量的血管加压药；例如，在 65 次试验中随机分配接受常规护理的患者在接受血管加压药治疗时的平均动脉压值为 72 mmHg。 在一项关于血管加压药使用的单中心观察性研究中，血管加压药治疗期间的平均动脉压值高于 65 mmHg 的目标值。 因此，根据观察性研究，临床医生可能会更加担心低血压对死亡率的潜在有害影响。如果我们分析的估计值准确，大多数患有血管扩张性休克的危重成年患者可能接受的治疗方式可能会增加其 90 天全因死亡风险。

另一个反对使用允许性低血压的合理理由是，人们认为血管加压药的最佳给药策略因不同的亚组而异。 虽然我们的分析没有发现任何可信的亚组效应，但这种效应仍然是可能的，因为反驳亚组效应所需的信息量远远超过目前可用的临床试验数据。需要进行大规模的全球试验合作，提供详细的高质量数据，以确定这种干预的平均效果和治疗效果的任何异质性。减少残余不确定性还需要临床医生超越二进制数据解释和道德框架，通过减轻对危重休克患者常规治疗的“研究过度调节”的危害来促进有效的试验开展。在此期间，默认的常规做法和与最大生存机会相关的血管加压策略之间存在差异。

本分析的优势包括以下四点：可从已发表的临床试验中获得全面的个体患者数据，这些试验涉及针对患有血管扩张性休克的危重成年患者的血管加压药剂量问题，在三个不同国家的 100 多个中心进行，并包括广泛的重症监护病房人群的原始试验，在一系列分析中估计值的稳健性，以及使用保守方法（例如，依赖随机而非固定效应模型，后验概率的阈值为 99%，而不是 90% 来确定是否存在异质性治疗效果）来降低 1 型错误的风险。 我们的结果与最近的一项研究级荟萃分析基本一致，该分析包括对广大危重病人和术后患者的随机试验。

相反，需要考虑几个限制。总体而言，目前的样本量可能不足以检测出具有临床意义的效果；我们的结果仍然不精确，并且不排除治疗效果存在异质性的可能性。纳入的试验记录的数据有限，无法作为分析治疗效果异质性的基础，包括使用的特定血管加压药、同时存在其他形式的休克、静脉输液、心脏功能或激素和生物标志物水平。重要的是，纳入试验中评估的血压目标不同，这一事实排除了关于特定平均动脉血压目标的结论，以指导临床使用血管加压药。为了解决这些问题，需要进行额外的临床试验，随机分配患者到所有合理的安全血压目标范围内。我们的结果还受到较高血压目标定义（两项试验中为确定范围，最大的一项试验中为常规治疗）和纳入试验中方案依从性的差异的限制。尽管在每项试验中，各组间平均动脉血压值和血管加压药剂量的差异都很明显，但实际血压始终高于方案设定的目标。除了降低发现任何差异的能力外，适度的依从性还可能影响结果转化为临床实践，因为临床医生可能会在处方血压目标时犹豫不决，无论是方案设定的还是实施的。未来的试验应寻求最大限度地提高方案依从性，并评估非幼稚的按方案效果估计值。 最后，我们没有收集有关室上性心律失常或肾衰竭等次要结果的信息。尽管这些次要终点可能影响临床决策，但它们不太以患者为中心，并且在非盲试验中更容易出现数据缺失和结果确定偏差。