中药FYTF-919（中风醒脑口服液）治疗急性脑出血：
一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲临床试验
Traditional Chinese medicine FYTF-919 (Zhongfeng Xingnao oral prescription) for the treatment of acute intracerebral haemorrhage: a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind, clinical trial
文章摘要：
背景
对于急性自发性脑出血，目前尚未有明确有效的治疗方法，所有治疗方法都旨在减少血肿的扩大。中药复方FYTF-919（中风醒脑口服液）是一种口服溶液，由多种在中国用于治疗脑出血的中药组成，其作用机制是促进血肿吸收和减少神经炎症。我们的目的是为FYTF-919在中重度急性脑出血患者中的安全性和有效性提供可靠的评价。
方法
我们在中国26家医院进行了一项实用性、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照试验。我们纳入了在症状出现后48小时内（或最后一次被认为健康时）被确诊为症状性自发性脑出血（通过脑影像学确认）的成年人（年龄≥18岁），其神经功能障碍程度由国家卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分至少为8分或格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分在7至14（包括7和14）之间定义。通过一个基于互联网的中央系统进行随机分配（1:1），采用按医院所在地区、神经功能障碍严重程度和脑出血部位进行分层的分组方法。FYTF-919和安慰剂在外观、气味、味道和其他方面保持一致，以防止识别。参与者被分配接受至少在饭后30分钟口服33毫升（或通过鼻胃管口服25毫升，如果参与者的吞咽能力受损）的FYTF-919溶液或匹配的安慰剂，每8小时一次（或通过鼻胃管每6小时一次），连续24小时，共28天。主要疗效终点是90天时的效用加权改良Rankin量表评分（这是一个七级有序量表，范围从0（无症状）到6（死亡），其中分别将效用权重0.97、0.88、0.74、0.55、0.20、-0.19和0.00分配给七个等级，根据参与者的观点，较高的分数表示更好的结果）。我们进行了多项调整后的敏感性分析。主要分析在意向治疗人群中进行评估。该试验已在ClinicalTrials.gov上注册（注册号为NCT0研究
结果
在2021年11月24日至2023年12月28日期间，对9000名患者进行了筛查，其中1648人被随机分配接受治疗。其中817人被分配到FYTF-919组，831人被分配到安慰剂组。在接受任何治疗之前，有两名FYTF-919组患者和五名安慰剂组患者立即撤回了知情同意，使得有意接受治疗的人群中可用的基线数据为1641例，其中815例在FYTF-919组，826例在安慰剂组。1242名（75.7%）参与者消耗了80%以上的研究药物，994名（60.6%）参与者在28天内消耗了全部药物。在90天时，FYTF-919组和安慰剂组的加权平均效用修改的Rankin量表评分分别为0.44和0.44（差异为0.01，95%置信区间为-0.02至0.04；p=0.63）。调整和敏感性分析中的中性结果保持一致。严重不良事件方面无显著差异。
解读
这项大规模、随机、安慰剂对照、双盲的临床试验显示，传统中药复方FYTF-919对中重度脑出血患者的功能恢复、生存率和健康相关生活质量没有影响。研究结果再次强调了对现有疗法，包括已经在全世界广泛使用的传统中药的有效性进行严谨的随机对照试验评估的必要性。
中风醒脑液
风醒脑液为成都中医药大学附属医院急诊科陈绍宏 教授研发的中药复方制剂并获国家专利（专利号 :ZL 01823262. 0),由大黄、红参、三七、川芎组成，主要治疗急性卒中继发性损害，临床前研究证实其具有抗炎、抗氧化、神经保护等作用, 并且在临床应用中疗效显著
背景
急性自发性脑出血的有效治疗方法较少，主要通过早期控制血压、手术减压和逆转抗凝治疗来减少血肿扩大。在中国，传统中药FYTF - 919（中风醒脑液）被被认为可促进血肿吸收和减轻神经炎症，但此前相关研究存在方法学质量低等问题。
方法
研究假设
传统中药FYTF - 919（中风醒脑口服液）基于其在促进血肿吸收、减轻神经炎症等方面的作用机制，可能对中重度急性脑出血患者的功能恢复、生存情况和健康相关生活质量有积极影响。
研究目的
本研究旨在对FYTF - 919在中重度急性脑出血患者中的安全性和有效性进行可靠评估。
研究类型
这是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲临床试验。
受试者来源
在中国26家医院开展研究。
纳入条件
成年人（年龄≥18岁），在症状发作（或最后一次正常状态）后48小时内经脑成像确诊为自发性脑出血，并且根据美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分至少为8分，或格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale）评分在7 - 14分（含）之间，从而判定为中度至重度神经功能损害。
排除标准
被负责治疗的临床医生判断为不太可能从治疗中获益（例如，晚期痴呆或早期死亡可能性高）；患有可能干扰结果评估或随访的其他疾病（例如，已知有明显的中风前残疾，改良Rankin量表估计评分为3 - 5分、晚期癌症或正在进行血液透析）；有明确的FYTF - 919使用禁忌；怀孕或哺乳期妇女；正在参与另一项试验。
样本量计算
基于第二次急性脑出血强化降压试验（INTERACT2）的数据，进行了样本量计算，以确定在FYTF-919组与安慰剂组之间检测到平均效用加权mRS评分改善20%或更高（即FYTF-919组 0.65 vs 安慰剂组 0.59，平均差为0.06；SD= 0.32）所需的样本数量。当效能为90%，双侧α值为0.05时，假设两组的患者数量相同，6%不遵守协议（即中途退出），10%在90天时失去随访，最终确定样本为1504例
随机化
研究者采用可变区组随机（区块大小为4或6）方法，将患者随机（1：1）分配至FYTF-919组（n=817）或安慰剂组（n=831），并按研究中心、神经功能缺损程度（NIHSS评分）和血肿位置进行分层。
干预
干预组（FYTF - 919组）：
药物组成与来源：FYTF - 919（中风醒脑口服方）由成都中医药大学附属医院研制，是一种以人参、大黄、三七和川芎为主要成分，辅以山梨酸和聚山梨酯80，按照中国药品生产质量管理规范制成的棕黄色液体，每瓶100mL。
给药方式与剂量：对于清醒且能够吞咽的参与者，在饭后至少30分钟口服33mL的FYTF - 919，每天3次（每8小时1次）；对于吞咽困难、口服摄入不足、无意识或处于危急状况的参与者，通常通过鼻胃管给予25mL，每天4次（每6小时1次）。从随机分组后立即开始给药，持续28天。
对照组（安慰剂组）
药物组成与来源：安慰剂由广东惠香园生物技术公司研制，是一种无药理活性的植物风味溶液，由大豆肽与黑糖糖浆、食用香精、麦芽糊精、盐和味精作为辅料组成。
给药方式与剂量：给药方式和剂量与干预组相同，以保证外观、气味、味道等方面与FYTF - 919保持一致，从而达到双盲的效果。
结局指标
主要结局
90天的效用加权mRS量表评分（UW-mRS，mRS是一个七级序数量表，范围从 0[无症状]到 6[死亡]，其中七个等级的效用权重分别为 0.97、0.88、0.74、0.55、0.20、-0.19 和 0.00，分数越高表示结果越好）
次要结局
早期神经功能恶化、生存率、健康生活质量（EQ-5D）及180天随访情况。
- 180天的效用加权mRS评分。
- 28、90和180天的原始mRS分析。
- 28、90和180天的mRS评分二分法分析（4 - 6分表示残疾或死亡，0 - 3分表示独立）。
- 根据美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）在24小时和7天的评分分布确定的死亡或神经功能恶化情况。
- 90天内的死亡情况。
- 在28、90和180天使用5级欧洲五维健康量表（EQ - 5D - 5L）评估的健康相关生活质量。
- 根据Barthel指数在28、90和180天评估的日常生活基本活动能力。
研究者报告的24小时、7天和14天（或更早出院时）的血肿体积。
-28天内的出院情况。
-根据临床肺部感染评分确定的卒中相关性肺炎情况。
-所有被认为与FYTF - 919相关的严重不良事件和特殊关注的不良事件（包括腹泻和生化异常）。
流程图
结果
两组间基本特征
试验主要结果
在中度至重度急性脑出血患者中，FYTF - 919组和安慰剂组90天的效用加权改良Rankin量表（mRS）评分均值无显著差异
试验次要结果
两组间在180天的效用加权mRS评分、mRS的原始分析和二分分析、死亡或神经功能恶化、90天内死亡、健康相关生活质量、日常生活基本活动、血肿体积、28天出院情况、卒中相关肺炎等次要结果方面均无显著差异。
安全性结果
在90天随访期间，FYTF - 919组和安慰剂组在不良事件（79.8%对80.5%）或严重不良事件（41.5%对43.3%）方面无显著差异，在特殊关注事件中，FYTF - 919组腹泻发生率高于安慰剂组。
亚组分析
在六个预先指定的亚组中评估主要终点治疗效果的异质性。
六个亚组包括：年龄（<65 vs≥65岁）、性别（男性vs女性）、随机化时间（<12 h vs≥12 h）、基线NIHSS评分（<15 vs≥15）、基线血肿体积（<15 vs≥15 mL）和血肿位置（皮质vs基底节-丘脑vs小脑-脑干-脑室）
通过将亚组变量及其与干预措施的相互作用作为固定效应添加到主线性模型中，对每个亚组进行分析。
在每个亚组内，汇总指标为每个治疗组内的原始平均值（SD）。
通过有序logistic回归分析mRS 7个水平的变化，并检验是否违反比例优势假设；通过logistic回归分析次要分类结局。
在亚组分析中，FYTF-919组和安慰剂组的治疗效果在血肿体积和血肿位置方面展现出了显著异质性，FYTF-919对患有表浅和较大血肿（体积为15 mL或更大）的参与者具有一定治疗效果。但由于患有表浅皮质血肿的参与者数量较少，并且将血肿体积重新分类时，亚组分析结果并不显著，因此这一研究结果并不可靠。
讨论
与其他试验结果相同或不同
之前相关研究多为单中心、小样本量且质量低
在对传统中药治疗脑出血的既往研究进行系统回顾和荟萃分析时发现，多数为单中在对传统中药治疗脑出血的既往研究进行系统回顾和荟萃分析时发现，多数为单中心研究，样本量小（包括少于100名患者）心研究，样本量小（包括少于100名患者）
文章局限性
外部推广性不确定：虽然患者来自中国多个省份，但这些研究结果在中国以外的推广性仍未知。在中国，患者的人口统计学、临床特征以及脑出血模式与其他高收入国家的患者有所不同。
可能影响检测敏感性：在中国，积极治疗（包括神经外科手术、重症监护和某些药物治疗）的比例较高，这并非许多国家的常规护理标准，可能会影响检测FYTF - 919效果的敏感性。
替代指标可靠性存疑：尽管未来会报告参与者血肿周围水肿体积的时间变化数据，但这可能不是神经炎症的可靠替代指标。
解读者学习感想：
文章虽然是阴性结果，但能发表在高质量杂志上与其严谨的实验设计和实施密不可分，本文使用的统计学方法非常严谨详细，值得深入学习。包括样本量计算，随机化分组、后期的主要结局分析、次要结局的分析，亚组的分析。
这项实验严格的试验设计，为中药评价树立了方法学范式。中医药研究需要采用更客观的评价指标，用完全国际标准化的试验方法来评估中药的疗效。
■解读：陈筱莹
■编辑：陈潇婷
扫码关注我们
微信号｜浙大二院急诊医学科
本推文旨在总结学习，
分享交流，
如有错误与不到之处，
欢迎联系我们批评指正。
