Summary
背景：
急性缺血性卒中合并房颤患者的抗凝治疗最佳时机尚不明确。我们研究了早期与延迟启动直接口服抗凝药物（DOACs）在急性缺血性卒中合并房颤患者中的疗效和安全性。
方法：
我们在100家英国医院开展了一项多中心、开放标签、结局盲法、平行组、四期随机对照试验。符合纳入标准的成人患者需患有房颤并临床诊断为急性缺血性卒中，且其主治医生不确定DOAC启动的最佳时机。我们将参与者按1:1的比例随机分配至早期（即卒中症状发作后≤4天）或延迟（即7–14天）启动抗凝治疗，使用独立的在线随机化服务，采用随机排列的区块设计并设置区块长度变化，随机化时根据卒中严重程度进行分层。参与者和治疗临床医生对治疗分配未进行盲法处理，但所有结局由一个盲法的独立外部评审委员会进行判定，使用所有可用的临床记录、脑成像报告和原始影像数据。主要终点为90天内复发性缺血性卒中、症状性颅内出血、无法分类卒中或全身性栓塞的合并终点，分析人群为修改后的意向治疗人群。我们采用“门控”策略，首先测试2%的非劣效性边界，然后再测试优越性。OPTIMAS试验已在ISRCTN（ISRCTN17896007）和ClinicalTrials.gov（NCT03759938）注册，试验仍在进行中。
研究结果：
在2019年7月5日至2024年1月31日期间，3648名患者被随机分配至早期或延迟DOAC启动组。27名参与者未满足纳入标准或撤回同意，导致数据分析纳入3621名患者（早期组1814人，延迟组1807人；其中男性1981人，女性1640人）。在修改后的意向治疗人群中，主要终点事件在早期DOAC启动组的1814名参与者中发生59例（占3.3%），而在延迟DOAC启动组的1807名参与者中也发生59例（占3.3%）（调整后的风险差为0.000，95% CI -0.011-0.012）。调整后的风险差的95%CI的上限小于2%的非劣效性边界（p非劣效性=0.0003）。未发现优越性（p优越性=0.96）。症状性颅内出血在早期DOAC启动组的11名参与者中发生（占0.6%），而在延迟DOAC启动组的12名参与者中发生（占0.7%）（RD 0.001，95% CI -0.004-0.006；p=0.78）。
解释：
在急性缺血性卒中合并房颤患者中，早期DOAC治疗（即卒中后4天内启动）对于90天内的缺血性卒中、颅内出血、无法分类卒中或全身栓塞的合并终点来说，疗效不劣于延迟启动治疗。我们的研究结果并不支持目前普遍接受并有指南支持的做法，即在急性缺血性卒中合并房颤后延迟启动DOAC治疗。
本研究之前的证据
我们在PubMed、Embase和Cochrane中英文电子数据库中检索了自数据库创建至2024年5月16日为止，比较急性缺血性卒中合并房颤的成人患者（年龄≥18岁）不同DOAC启动时机的随机对照试验（RCTs）。我们找到了两项已发表的研究（TIMING和ELAN）以及一项以摘要形式发表的研究（START）。
这些现有的研究为我们理解急性缺血性卒中合并房颤患者中DOAC治疗的最佳时机提供了宝贵的参考。尽管已有一些研究表明早期启动DOAC治疗具有非劣效性，然而，仍缺乏广泛一致的证据来明确推荐最佳启动时间。本研究通过进一步的随机对照试验，为确定抗凝治疗最佳启动时机提供了更多数据，可能有助于改善临床实践，特别是对于如何在卒中后及时启动抗凝治疗。
房颤存在于至少20%的缺血性卒中患者中，并可能是这些患者发生卒中的主要原因。大型随机试验已证实，长期口服抗凝治疗可将房颤患者的缺血性卒中风险降低约三分之二，同时颅内出血风险较低。然而，这些试验均排除了急性缺血性卒中患者（卒中发生后7–30天内未纳入试验），因此在急性缺血性卒中后立即启动抗凝治疗的最佳时机仍不明确。
临床医生在决定何时启动抗凝治疗时，需要权衡复发性缺血性卒中和颅内出血的风险，两者均最有可能在急性缺血性卒中后几天内发生。早期抗凝治疗可能预防复发性缺血性卒中，但也可能增加颅内出血的风险，包括因急性梗死出血性转化引起的脑出血。出血性转化多见于大面积梗死（例如，累及大脑中动脉、后脑动脉或前脑动脉的供血区），如果伴有急性神经功能恶化，可能增加死亡或致残的风险。
由于缺乏高质量证据，各种指南对于何时开始口服抗凝治疗存在差异和不一致。有些临床医生主张根据卒中严重程度使用“1-3-6-12天规则”（即短暂性脑缺血发作后1天、轻度卒中（NIHSS评分<8）后3天、中度卒中（NIHSS评分8–15）后6天、重度卒中（NIHSS评分≥16）后12天）来指导抗凝治疗启动时机，而另一些指南则建议，对于严重卒中综合征或大面积梗死的患者，将抗凝治疗推迟2周。由于缺乏高质量证据，临床医生在实践中存在不确定性，呼吁开展随机干预试验。
随机及观察性研究表明，早期抗凝治疗可能在不增加颅内出血风险的情况下降低缺血性卒中的风险，并提供了事件发生率的估算数据，但尚未明确早期抗凝治疗是否安全或优于延迟治疗。现有数据的局限性包括仅纳入少量中重度卒中、梗死急性期出血性转化患者，或已在服用口服抗凝药物的患者。
急性缺血性卒中抗凝治疗最佳时机试验（OPTIMAS）旨在评估急性缺血性卒中合并房颤患者中，使用直接口服抗凝药物（DOAC）进行早期抗凝治疗的安全性和有效性，覆盖范围广泛的患者群体，以期为临床提供高质量的证据支持。
试验假设
主要假设：早期DOAC启动（即≤4天）在疗效、安全性、预后方面不劣于延迟启动（即7–14天） 。
次要假设：不同临床卒中严重程度、年龄、性别，以及是否进行相关干预（如接受再灌注治疗或卒中前正在接受抗凝治疗的患者），早期DOAC启动在疗效、安全性、预后方面仍不劣于延迟启动。
研究类型：
一项四期、多中心、平行组随机对照试验，采用开放标签干预、盲法终点判定和分层非劣效性-优越性“门控”设计。
受试者来源
2019年7月5日至2024年1月31日3648名来自于英国100家医院的受试者
纳入条件
成年（年龄≥18岁）
通过心电图或病历确诊为房颤；
临床诊断为急性缺血性卒中，症状持续超过24小时，并接受至少一种脑影像检查（CT或MRI），以排除颅内出血和非卒中疾病，建议通过MRI明确病灶位置和解剖结构，并在抗凝治疗前重复成像（CT或MRI）以评估出血性转化；
符合DOAC抗凝治疗条件，且主治医生对抗凝治疗的最佳启动时机不确定。
排除标准
存在凝血功能障碍；
最近或当前使用维生素K拮抗剂抗凝治疗，导致随机国际标准化比值（INR）≥1.7；
临床显著的血小板减少（血小板计数<75×10⁹/L）；
其他被主治医生认为不适合抗凝治疗的凝血功能异常或出血倾向；
急性梗死的严重出血性转化（根据Heidelberg标准为实质性血肿2型）或与急性梗死无关的急性颅内出血；
DOAC使用禁忌症（如严重肾功能不全[肌酐清除率<15 mL/min]、肝硬化[Child-Pugh分级B或C]、丙氨酸转氨酶超出正常上限的2倍、或同时使用强CYP3A4诱导剂等药物）；
已知对Xa因子和直接凝血酶抑制剂过敏或不耐受；
明确需要使用维生素K拮抗剂（如机械瓣膜）；
妊娠或哺乳期；
脑影像显示非卒中病变（如占位性病变或脑炎）。
数据收集
入组时收集的数据包括性别和种族信息、房颤的记录、血压、体重、合并用药、入院及随机分组时的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS评分）、卒中前的预估改良Rankin量表（mRS）评分、认知状态（通过老年人认知衰退信息问卷测量）、生活质量（通过EQ-5D-5L量表测量）以及血液检测（包括肌酐、丙氨酸转氨酶、血小板计数和国际标准化比值）。
90天随访收集的数据包括mRS评分、生活质量（通过EQ-5D-5L量表测量）、合并用药、认知状态（通过蒙特利尔认知评估量表测量）、患者报告的结局（通过患者报告结局测量信息系统-10 [PROMIS-10] 测量），以及健康和社会护理资源的使用情况（通过特定研究问卷测量）。
随机分组
参与者按1:1比例随机分配至早期DOAC启动组（即卒中发作后4天内启动，或如果无法确定发作时间，则从症状首次出现时起计算）或延迟DOAC启动组（即卒中发作后7–14天启动，时间间隔基于2018年对英国实践的调查结果确定）。随机分组使用独立的在线随机化服务，采用随机排列区块设计，并设置随机变化的区块长度，根据随机分组时的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分（0–4、5–10、11–15、16–21或>21）进行分层，但不按研究地点分层，以避免可能的分配偏倚。
终点盲法
参与者和治疗临床医生未对分组信息进行盲法处理，但所有研究结果均由一个盲法的独立外部评审委员会进行判定。该委员会的专家对治疗分组信息保持盲法，使用所有可用信息。
干预
医生在指定的时间框架内（早期或延迟DOAC启动）决定抗凝治疗的确切启动时间。根据现行实践，卒中后允许在DOAC启动前使用抗血小板药物，具体由主治医生决定。任何获批用于房颤卒中预防的DOAC药物（如阿哌沙班、达比加群、依度沙班或利伐沙班）均可使用，剂量及给药途径（通常为口服片剂）由负责参与者的医生决定。在剂量上，由于OPTIMAS是一项四期试验，试验获批相关政策，所以未将高于或低于指南推荐剂量视为违反试验方案。
结局指标
主要结局（4）：90天内复发性缺血性卒中、症状性颅内出血（包括急性梗死的出血性转化）、无法分类的卒中综合征以及全身动脉栓塞的合成事件发生率。
次要结局（17）：90天内主要结局各组成部分的发生率；全因死亡率和心血管死亡率；静脉血栓栓塞事件的发生率；功能状态（通过mRS评分评估）；认知能力（通过蒙特利尔认知评估量表评分评估）；生活质量（通过EQ-5D-5L评分评估）；患者报告的结局（通过患者报告结局测量信息系统评分评估）；接受指定抗凝治疗的比例；首次主要结局事件的时间；首次全因死亡（总生存期）的发生时间；首次主要结局事件或全因死亡的发生时间；首次缺血性卒中或全身性栓塞的复合事件发生时间；首次症状性颅内出血发生时间；首次复发性缺血性卒中发生时间；首次全身动脉栓塞发生时间；住院时长；健康和社会护理资源的使用情况（通过特定研究问卷测量）。
安全性结局（4）：症状性颅内出血及其解剖亚型出血（即硬膜外出血、硬膜下出血、蛛网膜下腔出血、脑出血及脑室内出血）；重大颅外出血；临床相关的非重大颅外出血；所有重大出血事件（90天内）。
样本量计算
初始统计功效分析假设主要结局事件率从延迟DOAC启动组的11.5%降至早期DOAC启动组的8%（相对风险降低30%），这一估算基于国际虚拟卒中试验档案中关于缺血性卒中合并房颤患者的试验数据。为此，计算基于以下假设：具有90%的优越性检验效能；双侧显著性水平为5%；为应对随访丢失，样本量增加10%。同时基于预期事件率和非劣效性边界（3%），样本量为3478名可评估参与者时，非劣效性检验的统计效能最佳，为80%。
中期重新评估功效：2021年11月，因中期判定的主要结局总体事件率低于预期（4.3%），独立数据监测委员会要求重新评估统计功效。同时，我们重新考虑了非劣效性边界，最终选择2%，这一选择符合在二级卒中预防试验中观察到的具有临床意义的绝对风险差异标准。因为假设基础事件率约为4%，非劣效性边界为2%的绝对风险增加被认为具有临床重要性，所以可能不支持早期DOAC启动的使用。在主要结局事件率为4.3%的情况下，计划样本量为3478名时，基于2%的非劣效性边界，该研究具有80%的统计效能；若假设控制组事件率为5.3%且优势比为0.62，则优越性检验的统计效能同样为80%。
最终：2023年11月，试验指导委员会和独立数据监测委员会建议在试验资金允许的情况下继续招募，最终样本量扩展至3648名参与者。
分析方法
门控设计：首先检验干预的非劣效性，使用2%的非劣效性边界；在确认非劣效性后，进一步检验优越性。
主要结局分析：采用混合效应逻辑回归模型，独立变量为治疗分配，调整因素为卒中严重程度（基于NIHSS评分）。研究中心作为随机截距项纳入模型。
次要分析：包括按卒中严重程度、再灌注治疗（静脉溶栓、机械取栓或两者联合）及既往抗凝治疗的亚组分析。亚组分析通过拟合DOAC启动时间与相关感兴趣特征之间的交互项完成。
探索性分析：计划进一步探讨基于脑影像生物标志物（包括出血性转化及其亚型、梗死体积和脑小血管病标志物）的DOAC启动效果。相关结果将在分析完成后另行报告。
监控与统计工具：独立数据监测委员会每6个月定期审查试验安全性。统计分析使用Stata 18、R（4.4.1版）和SAS（9.14版）完成。
最终形成的纳排流程图
在2019年7月5日至2024年1月31日期间，共有3648名参与者在100个启动点中的96个站点完成招募。
1824名参与者被随机分配至早期DOAC启动组（即卒中发作后≤4天）。
1824名参与者被随机分配至延迟DOAC启动组（即卒中发作后7–14天）。
修改后的意向治疗人群包括早期启动组1814人和延迟启动组1807人。10名早期启动组和17名延迟启动组的参与者因未确诊为急性缺血性卒中合并房颤或退出研究并要求删除数据而被排除。
基线分析
早期启动组平均DOAC启动时间为3.1天（标准差[SD] 1.8；平均时间74.3小时[SD 44.2]）。 延迟启动组平均启动时间为8.3天（SD 3.1；平均时间200.0小时[SD 74.4]）。从随机分组到DOAC启动的平均时间：早期启动组为1.0天（SD 1.8；24.5小时[SD 44.0]），延迟启动组为6.2天（SD 3.1；149.6小时[SD 75.0]）。入组时有中重度卒中（NIHSS评分>10）的患者占24.6%（891/3621）；随机分组时，中重度卒中患者占14.6%（528/3621）。 参与者的基线特征在所有主要预后和潜在混杂因素方面均平衡（见表1）。
主要结局
主要结局（复发性缺血性卒中、症状性颅内出血、无法分类的卒中或系统性栓塞的90天发生率）的95%置信区间上限为1.2%，低于预设的非劣效性边界2%（p非劣效性=0.0003）。根据预设的非劣效性边界（2个百分点），早期DOAC启动在疗效方面不劣于延迟启动。未观察到优越性（p优越性=0.96）。根据治疗分配的主要结局事件发生时间曲线见图2。
主要结果
在3621名参与者中，90天内发生症状性颅内出血的比例为23人（0.6%）。复发性缺血性卒中、全身性栓塞、无法分类的卒中以及全因死亡率在治疗组之间比例相似（见表2）。
次要结果
两组在次要结局（包括死亡率、主要结局或死亡的复合事件、重大颅外出血、非重大颅外出血或所有重大出血事件）方面，在90天时均无显著差异（见表2）。
亚组分析
在所有预设的亚组（包括临床卒中严重程度、年龄、性别、再灌注治疗及卒中前的抗凝治疗）中，主要和次要结局均未观察到异质性（见图3）。
安全性结果
未报告任何意外的严重不良事件。
本研究结果分析
在这项纳入3621名急性缺血性卒中合并房颤患者的试验中，复发性缺血性卒中、颅内出血、无法分类的卒中或全身性栓塞的复合事件发生率在早期DOAC启动组（即≤4天）和延迟DOAC启动组（即7–14天）之间相似。根据预设的非劣效性边界（2%），早期DOAC启动在疗效方面不劣于延迟启动。
在90天内，症状性颅内出血的发生率非常低（3621名参与者中有23人，0.6%），且不受抗凝治疗启动时间的影响。这表明，对于无已知禁忌症的急性缺血性卒中合并房颤患者，早期DOAC启动在症状性颅内出血方面是安全的。
与其他试验的比较
在根据临床卒中严重程度（NIHSS评分0–10与NIHSS评分>10）进行的分层分析中，我们未发现早期DOAC启动效果的异质性。这一结果与其他试验（如TIMING、ELAN和START试验）一致。结合这些试验的结果，本研究进一步确认了早期DOAC启动的安全性，同时不支持当前指南推荐的对中重度急性卒中患者延迟口服抗凝治疗至卒中后14天的常规做法。
OPTIMAS的结果与ELAN试验一致，ELAN同样未发现治疗效果与临床卒中严重程度相关的异质性。OPTIMAS中随机分组时的中位NIHSS评分为4（四分位距2–7），而ELAN为3（1–6），表明OPTIMAS研究的人群中卒中更为严重。OPTIMAS的一项优势是允许纳入脑梗死区域内存在融合型实质性血肿的患者，因为这在临床上通常令人担忧是否会增加颅内出血风险。虽然此类患者不符合ELAN的纳入标准，但ELAN的一项事后神经影像学研究报告称，2.89%（56/1933）的参与者存在实质性血肿（1型或2型），这并未影响早期DOAC启动的效果。
优势
OPTIMAS相比以往试验的更大样本量使得研究对不同时期DOAC疗效、安全性、预后方面的影响更加精准和可靠。广泛的纳入标准旨在确保样本具有代表性，并使研究结果易于应用于临床实践。研究对结局事件评估采用盲法，事件定义为预设的客观标准，并由独立外部裁定委员会进行判定，以减少复发性缺血性卒中和颅内出血事件的误分类，从而降低偏倚。
局限性
1. 时间窗口的空白：研究未在4至7天之间随机分配参与者启动抗凝治疗，这种组间明确的分离设计旨在最小化交叉干扰，确保两组接受不同的DOAC启动时间。然而，这限制了观察4天至7天这一时间段内DOAC最佳启动时机的能力。
2. 早期DOAC启动的灵活性：早期启动组的治疗时间在4天内可由主治医生根据患者卒中严重程度自行决定。这一灵活性未能明确早期启动阶段的最优时间点。不过，研究结果并未显示需要根据卒中严重程度调整DOAC启动时间，这与指南不符。
3. 重度卒中与出血性转化的限制：虽然研究未限制临床卒中严重程度或梗死大小的纳入，但仅少量极重度卒中患者被纳入，同时最严重的出血性转化（如实质性血肿2型）患者被排除。这限制了针对这一高危亚组（通常被认为早期DOAC启动风险最大的患者）的明确指导。
4. 症状性颅内出血的统计效能：研究仅观察到23例症状性颅内出血事件，统计效能受到限制。
5. 复合主要结局的置信区间：尽管研究未发现DOAC启动时间对复合主要结局的显著影响，但95%置信区间的上限为1.2%，接近非劣效性边界。
未来研究方向
1.计划中的个体参与者荟萃分析将结合TIMING、ELAN、OPTIMAS及START试验的数据，以进一步验证上述假设及早期抗凝治疗的效果。
2.OPTIMAS的脑影像分析也将进一步评估梗死区域出血性转化、梗死大小以及脑小血管病等标志物对治疗的影响，相关结果将在后续单独报告。
结论
OPTIMAS研究表明，对于急性缺血性卒中合并房颤患者，在90天内复发性缺血性卒中、颅内出血、无法分类的卒中或全身性栓塞的复合结局方面，早期DOAC启动（卒中后≤4天）不劣于延迟启动（卒中后7–14天）。早期启动DOAC未增加颅内出血的风险，也未降低复发性缺血性卒中的风险。
研究结果不支持因担心早期颅内出血风险而延迟DOAC启动的做法，特别是对中重度卒中患者，这与目前指南中建议的延迟抗凝治疗存在差异。
■解读：丁韵怡
■编辑：陈潇婷
微信号丨浙大二院急诊医学科
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