创伤失血性休克：最初几小时内基于晶体液的扩容策略是否仍然适用？

尽管创伤救治体系有了很大的发展和进步，但循环性休克仍然是世界范围内创伤死亡的主要原因。严重出血的死亡率最高的情况是在创伤后的前几个小时内，这使得院前救治具有重要意义。严重出血会使血管内血容量减少，从而导致一种休克状态，即由于心输出量降低而造成的组织灌注不足。液体复苏旨在恢复血管内容量，从而恢复心输出量，这是院前创伤救治的基石。然而，其临床益处尚未得到充分的描述，而且有记录表明过度的液体复苏会造成损伤。事实上，激进的液体复苏被怀疑会通过增加静水压和降低血凝块强度而加剧急性出血。为解决此类担忧，基于将血压维持在低于正常水平以确保最低限度器官灌注的允许性低血压策略应运而生。限制性液体复苏策略与血管加压药联合使用可能是一种替代方案。

目前的推荐是，对于没有严重颅脑损伤的创伤失血性休克，应滴定液体并使用血管加压药物以维持允许性低血压（目标收缩压80-90mmHg），直到出血得到控制。如果创伤性脑损伤（TBI）伴有严重出血，指南推荐将收缩压目标设定为>110mmHg。等渗晶体溶液被推荐作为液体扩容的一线用药。然而，这些推荐的证据等级较低，并且在几个方面仍然存在科学争议。本文目的是回顾在创伤救治最初6小时内低容量液体复苏的现有证据，及其与允许性低血压、血管加压药使用和TBI中的脑灌注压之间的关联（不涉及血液制品的使用）。需要进一步的证据来确定它们在早期创伤复苏中的利弊。血液制品也不是在所有救治体系中立即可用，因此液体仍然是一线治疗。这一观点将重点关注创伤失血性休克发生后的最初几个小时内晶体液在人体中的证据和基本原理。

专家推荐在创伤引发的循环性休克中启动液体扩容策略。院前环境中如果未触及桡动脉搏动和/或有低血压（收缩压<90mmHg），则可怀疑存在循环性休克。事实上，桡动脉脉搏的存在被认为是收缩压超过80mmhg的可靠指标。必须强调的是，在最初的6个小时内，只有一小部分创伤患者出现循环性休克的体征。实际上，最近对UK-TARN和German-DGU数据库的分析表明，英国只有3.5%的创伤患者接受了院前液体治疗。此外，这项研究显示，在过去十年中，液体用量有所减少，两国的中位用量均<1000ml。实际上，过去几十年对液体扩容的安全性产生了严重担忧。潜在的危害来自稀释和低温导致凝血功能障碍的加重、高氯血症酸中毒导致的内皮功能障碍、肾功能障碍、感染、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以及过量液体使用导致的腹部和肢体筋膜室综合征。过度积极的液体扩容被怀疑会通过增加血管静水压而加重出血。这一概念基于血管外科方面证据不充分的研究，这些研究表明压力升高可能导致血凝块脱落。

低容量复苏旨在维持一定的灌注，同时限制不良反应的发生风险。限制性液体复苏策略对降低死亡率的益处已被前瞻性观察性研究和许多随机对照试验证实。由于研究人群和给予的液体量存在异质性，这些研究汇总后的外部有效性有限。最近的数据表明，过度限制液体的策略可能存在潜在危害，因为它们可能无法维持组织灌注。一项观察性研究表明，在创伤休克患者中，院前补液量少于250ml或多于1250ml后死亡率会增加。液体安全量的前瞻性评估仍有待确定。

目前的指南提倡在控制出血前进行目标导向性液体输注，即反复快速输注250ml液体，直至桡动脉脉搏恢复和/或达到特定血压水平（收缩压80-90mmHg和/或平均动脉压50-60mmHg）。然而，这些策略从未在前瞻性干预性研究中得到评估。最近的数据表明，老年人可以从更高的血压目标中受益，但判断更多的液体是否是达到这些血压水平的适当工具仍不得而知。我们也不了解穿透性和钝性创伤在液体复苏效果方面是否存在差异。此外，生理盐水是历史上的一线液体，但似乎会因氯离子过负荷而增加肾损伤。随机对照试验表明，在大容量液体复苏（超过1500ml）后，平衡晶体液可提高生存率。

在允许性低血压期间，临床医生允许较低的动脉血压，直到出血得到控制。这样做的理由是为了避免“血凝块脱落”现象以及避免过量的液体造成的危害。这一策略得到了多项指南的提倡。

Bickel等人在1994年开展了首次RCT研究，结果表明在穿透性创伤中采用允许性低血压治疗的组死亡率更低。从那时起，两项随机对照试验发现，允许性低血压和正常血压相比在死亡率上没有差异；另外两项随机对照试验以及一项综合了全部五项随机对照试验的荟萃分析表明允许性低血压对生存有益。两项荟萃分析综合了前瞻性和回顾性研究，表明允许性低血压与死亡率降低有关。Owattanapanich等人汇总了24项异质性较弱至中等（I²：27%；p=0.11）的研究。采用允许性低血压与死亡率、浓缩红细胞的输血量、液体量以及多器官功能障碍综合征（MODS）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）发生率降低有关，对急性肾损伤（AKI）的发生率没有影响。

然而，这些研究也面临了挑战。Bickel试验的发现对meta分析的结果有很大贡献。自1994年以来，创伤管理和病例组合已经发生了很大变化，而且其结果严格适用于穿透性创伤。所有提到的随机对照试验都存在盲法、方案报告不完整、外部有效性方面的问题，并且穿透性创伤的比例很高。所有试验报告的收缩压（SBP）和平均动脉压（MAP）目标不一致且存在异质性，两组之间目标收缩压的差异很小或没有差异，这使对严格实施允许性低血压治疗产生怀疑。例如，Schreiber等人发现允许性低血压组的死亡率较低；然而，干预组的收缩压与对照组并无差异（105vs99mmHg；95%CI-3-16，p>0.05）。同样的观察结果也适用于Bickel的试验。

尽管证据不足，但允许性低血压仍然是创伤复苏中研究最为深入的内容之一。指南提倡在出血得到控制之前，以允许性低血压为目标。回顾性数据表明，长时间的允许性低血压与器官低灌注和多器官衰竭之间存在关联。一项针对严重创伤患者的回顾性研究发现，复苏期间低血压持续时间与心肌损伤之间存在关联。允许性低血压似乎会增加老年患者的死亡率，应谨慎考虑。慢性动脉高血压患者中允许性低血压的安全性仍有待研究。需要进一步的随机数据来了解最大持续时间和允许性低血压的位置。

失血性休克的生理反应从最初的交感神经兴奋和血管收缩阶段过渡到以血管舒张和内皮病变不受控制为特征的交感神经抑制阶段，两者都是多器官衰竭的促进因素。衰竭的交感兴奋反应的负反馈为在创伤性休克中使用血管加压药提供了理论依据。血管加压药物可以预防或抵消这种晚期血管舒张，但也可能导致两难境地。血管张力和灌注压的恢复可能加剧组织灌注不足和器官功能障碍，并引发关于血管加压药在创伤性休克中的有效性和安全性的问题。

然而，现有的观察性证据呈现出复杂的情况。早期对创伤中使用血管加压药物的调查强调了潜在的风险。一项研究表明，在损伤后12小时内使用各种血管活性药物，如去氧肾上腺素、去甲肾上腺素或加压素，与死亡率增加有关。Collier等人观察到住院后72小时内给予血管加压素的创伤患者死亡风险增加。对入院后前24小时内使用任何血管活性药物的创伤患者进行分析后发现，与未使用此类药物的患者相比，其死亡率显著升高。

一些回顾性研究也证实了这些发现；一项研究报告称，在损伤控制剖腹手术中使用血管加压药后吻合失败的风险增加了四倍。2017年一项关于早期给血管加压药物的系统综述得出了死亡率增加的结论，但正如作者所讨论的那样，由于预后不平衡和选择偏倚，这些结果具有很高的偏倚风险。

首先，这些研究存在偏倚风险高、混杂因素控制不足、异质性非常大、各种血管活性药物作为最后的非常规治疗手段使用以及血压阈值不同等特点。其次，创伤性损伤（钝性或穿透性）的机制与不同的组织损伤和炎症模式有关，并可能影响对血管加压药的反应。然而，众多观察性研究并未对这些创伤机制加以区分。采用更稳健的方法和更好的混杂因素控制（如倾向评分或逆概率加权）的研究呈现出更为细致入微的情况。最近一项来自日本登记处的倾向评分研究与使用血管加压药后死亡率增加的历史研究结果一致。法国的一项倾向评分队列研究未表明使用去甲肾上腺素后死亡率更高，美国的一项队列研究在探究接受急诊手术并使用除肾上腺素外的血管加压药的患者死亡率时也未发现更高的死亡率。美国和法国的一项回顾性研究对2164名钝性创伤合并失血性休克患者的队列采用逆概率加权和双重稳健方法，未观察到使用去甲肾上腺素对死亡率有任何影响。

最近的两项随机对照试验（rct）进一步证实了血管加压药在失血性休克中的应用。一项小型（n=78）研究发现，与无加压药组相比，早期低剂量加压素治疗可减少24小时总液体需求量，不良事件、器官功能障碍和30天死亡率相似。另一项随机对照试验显示，持续输注血管加压素降低了血液制品的总消耗量（主要结局指标），且不会增加死亡率。总之，血管加压药可以在创伤性休克患者的治疗中发挥作用，但还需要来自随机研究的更多证据。

当前的学说侧重于减少TBI中的继发性组织损伤。循环休克时脑灌注压（CPP）的恢复是保证脑供氧的关键。指南推荐重度TBI患者的初始收缩压目标应超过110mmHg，并不提倡允许性低血压策略。因此，临床医生必须在神经保护或限制出血这两种相互矛盾的临床策略之间确定优先次序。此外，在创伤学中，休克可由多种原因引起，不一定涉及严重出血（张力性气胸、神经源性低血压、心包积液）。如果怀疑有TBI，这种鉴别诊断会使临床医生面临的困境变得极为复杂。

不幸的是，当前支持提高目标血压的指南所依据的证据是一些观察性研究，这些研究表明TBI患者在院前或入院时出现低血压会增加死亡率。Fuller等人在2013年估计，在头部损伤AIS>2分的患者人群中，入院SBP低于100mmHg时死亡几率会翻倍，低于90mmHg时死亡几率会增加两倍。

观察性研究表明，院前血压与TBI患者的住院死亡率之间呈U形关系，这表明高血压也可能对患者生存不利。最近的观察数据表明，老年患者可能从较高血压水平获益，这凸显了潜在高危亚组的存在。支持存在一个定义严重低血压的独特低阈值的证据是有限的。例如，spite等人观察到收缩压和死亡率之间存在线性关联。在他们的队列中，两名收缩压差为10mmHg的患者的死亡几率相差18.8%。

尽管证据水平较低，但低血压似乎是TBI患者的一种主要继发性损伤，必须予以避免。然而，安全血压水平以及高危患者的特定亚组的定义仍然不清楚，需要通过未来的随机对照试验中加以解决。TBI患者的低血压治疗可以通过液体复苏策略进行治疗。

必须避免使用低渗晶体液，因为它们会使血管源性水肿最大化，并且已被证明会增加死亡率。高渗溶液未能显示在重度TBI后可提高生存率和改善神经系统预后。因此，当前的指南推荐使用0.9%氯化钠溶液，因为它容易获取且更具成本效益。在TBI中，血管加压药与液体复苏策略联合使用的安全性和有效性仍不确定，必须通过未来的RCT进行评估。

确凿证据表明，晶体液扩容对创伤后最初6小时内处于循环性休克的患者有益。然而，核心的临床问题仍有待解答：

•哪些临床和/或亚临床参数应指导启动液体复苏？

•在何种情况下应给予晶体液？在院前环境中吗？应该使用哪些晶体液？入院后是否应继续使用？

•应该给予多少液体？哪些亚人群可从较高/较低的液体扩容量中获益？哪些临床和/或亚临床参数应促进停止液体复苏？

即时检验生物学和影像学、集成设备以及整合到患者监护仪中的ML模型有助于回答此类临床问题（图1）。

图1.创伤性出血发生最初几小时内晶体液的使用：证据、不确定性和展望。

集成到患者监护仪中的设备有助于识别病情最严重的患者，并指导其液体扩容。这类设备必须易于临床医生解读，并反映自发或治疗引起的患者生命体征的变化。例如，一种动态无创指标-代偿储备指数（CRI），被设计用来动态评估血管内容量丢失。这种源自脉搏血氧饱和度波形分析的设备，计算出一个介于0（无血管内容量丢失）到1（有失代偿高风险的严重低血容量）之间的分数。在一项观察性研究中，低的院前CRI评分可以预测院前或入院4h内输血。然而，CRI预测价值仍然低于休克指数和SBP。

即时检验生物学评估能够快速识别需要高级别院前管理的患者，并评估其液体扩容需求。即时检验设备测量血红蛋白、血气和乳酸并监测凝血情况已在观察性研究中得到描述，但缺乏前瞻性验证。血清乳酸水平结合血压水平可能值得特别关注，因为它是一种被广泛认可的生理损害标志物，可指导液体扩容疗法的启动和持续。

近期研究表明，院前FAST能够快速识别严重的内出血情况，从而加快患者向手术室的转运。观察性研究也涉及了重度TBI患者的院前经颅多普勒（TCD）检查，结果表明该检查在检测脑灌注受损患者方面具有可行性和益处。院前FAST/TCD检查仍然受到超声设备成本高、可获取性低的限制，并且完全依赖于操作人员的经验。院前即时检验实验室评估设备和影像学检查的批评者认为，它们可能会增加院前医护人员的认知负担，并延误送往医院的时间。

不同患者状况下治疗效果的异质性以及创伤性休克的动态性使得针对性的治疗方法成为必要。人工智能（AI）和机器学习（ML）解决方案有助于实现患者个性化管理。AI具备在短时间内对大量复杂数据进行标准化分析的能力。

基于AI/ML的流程有可能增强临床医生在创伤方面的决策能力，例如：何时开始输液？什么病人需要输液？什么时候停止输液？又如，ML增强了对心脏变异性和复杂性的分析，可以预测患者的需求。这种流程可以集成到患者监护仪中，并提供自动决策支持，如所谓的CRI。另一项回顾性研究探索了ML用于指导TBI患者术中血管加压药的支持，以优化脑灌注压。强化学习（RL）是ML的一种形式，旨在确定在给定环境下采取的最佳行动组合，以最大化累积奖励的概念，它有望优化脓毒症的治疗策略（例如血管加压药起始的最佳时机），并且可以应用于创伤救治。然而，目前大多数应用于创伤科学的AI/ML解决方案都属于回顾性流程开发和验证研究。很少有研究尝试进行前瞻性验证、工作流程整合或评估对患者预后的影响，因此迫切需要进行前瞻性验证和概念验证研究，以评估和证明创伤特定AI/ML解决方案的可行性、实用性、安全性和潜在危害，这也是正在进行的研究内容。不过，仍然存在许多挑战，如数据质量和可靠连续数据的可用性。

基于晶体液的复苏在早期创伤救治中具有重要意义。在创伤引起的循环休克中，为实现允许性低血压，液体复苏和血管加压药的使用需要达到一种微妙的平衡。然而，在严重TBI的情况下，目标导向疗法必须以更高的血压目标为导向。进一步的研究对于完善液体复苏指南至关重要，特别是在确定安全液体量方面，并深入探究血管加压药的作用。基于年龄、并发症和损伤机制的人群分类方法有助于针对性创伤救治并提高生存率。诸如集成式和即时检验设备以及ML增强工具等创新可以帮助临床医生进一步个性化创伤救治。