高纤维蛋白溶解：作为潜在指标为避免无效的体外心肺复苏提供决策指导
Hyperfibrinolysis: potential guidance for decision-making to avoid futile extracorporeal cardiopulmonary resuscitation
院外心脏骤停（OHCA）通常预后极差。对于某些特定的患者群体，体外心肺复苏（ECPR）是一种针对顽固性心脏骤停的潜在治疗手段。然而，针对顽固性OHCA患者实施ECPR的随机对照研究，在生存率和良好神经功能预后方面显示出了不一致的结果。ECPR是一种侵入性、劳动密集且成本高昂的治疗方式，并且伴随着副作用。因此，一个快速监测设备对于筛选适合接受这种昂贵且复杂治疗的患者来说将极具价值。在这方面，通过粘弹性测试快速诊断超纤维蛋白溶解，或称过早的血凝块溶解，可能成为一种可行的选择。超纤维蛋白溶解是对低流量或无流量状态的一种级联反应。在创伤患者的研究中已经显示，那些在急诊室入院时已经出现超纤维蛋白溶解的患者具有较高的死亡率。类似发现首次在OHCA患者中被报道。一项小样本回顾性研究发现，ECPR患者在入院时存在超纤维蛋白溶解与患者的死亡率和不良神经预后强烈相关。
院外心脏骤停（OHCA）通常预后不良。尽管一些研究表明，使用体外膜氧合（eCPR）等先进的心肺复苏技术可以提高OHCA患者的生存率，但关于功能性神经预后的报告却不一致。体外膜肺氧合（ECMO）是一种有创和复杂的复苏技术，它可能带来严重的并发症。此外，其成本效益尚未得到证实。因此，为eCPR选择合适的患者至关重要，并且这仍然是一个挑战。
OHCA患者的高纤维蛋白溶解
在最新一期的《英国麻醉学杂志》上，Magomedov及其研究团队探讨了最大溶栓（maximum lysis, ML）现象与院外心脏骤停（OHCA）患者预后之间的联系。最大溶栓是指患者入住重症监护室（ICU）时，通过旋转血栓弹力图（ROTEM®）进行的首次EXTEM测试中，最大血栓振幅降低超过15%。不良预后则是指脑功能分类（CPC）评分为3至4分或死亡（CPC评分为5分）。在总共57名患者的研究队列中，发现63.2%的患者存在高纤维蛋白溶解现象。特别地，在那些没有恢复自主循环且未接受体外膜氧合（ECMO）治疗的患者中，高纤维蛋白溶解的发生率更是高达93%。在ECMO治疗组，入院时出现超纤维蛋白溶解的14名患者中，只有1名（7.1%）在接受体外心肺复苏（eCPR）治疗后存活下来，并有良好的神经预后。已有多项研究应用ROTEM®来检测OHCA中的超纤维蛋白溶解。然而，这些研究未能证明超纤维蛋白溶解参数与OHCA预后之间的关系。OHCA中超纤维蛋白溶解的患病率仍然不确定。由于超纤维蛋白溶解是一个动态过程，无或低灌流状态的持续时间以及采血时间对诊断都有影响。
可能机制
心脏骤停的同时触发促凝血和促纤维蛋白溶解。在心脏骤停和进行心肺复苏时，血液循环可能降至极低甚至停止，这一状态下，体内凝血酶的生成往往会增加。微血栓生成激活纤维蛋白溶解反应对于维持生命器官的血流至关重要。超纤维蛋白溶解的主要触发因素是严重的内皮细胞损伤，这导致组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的释放。t-PA通常储存在内皮细胞的怀布尔-帕拉德小体（Weibele-Palade）内，当受到缺氧、缓激肽、肾上腺素、血管加压素或凝血酶等刺激时会被释放出来。这些刺激因素促使t-PA进入血液，进而激活纤溶系统，导致纤维蛋白溶解过程加速，可能引起超纤维蛋白溶解现象。因此，超纤维蛋白溶解已在多种与严重全身低灌注相关的临床情景中被报道，包括出血性和过敏性休克或院外心脏骤停。此外，t-PA将纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶将纤维蛋白分解为纤维蛋白降解产物。如果t-PA浓度很高，纤维蛋白原也可能被降解为纤维蛋白原分裂产物，这可能解释了为什么Magomedov和同事报告了超纤维蛋白溶解组中纤维蛋白原浓度偏低的强烈趋势。
另一可能机制
超纤维蛋白溶解的另一个可能机制是活化蛋白C（aPC）途径。最近的一项研究表明，在院外心脏骤停（OHCA）后，超纤维蛋白溶解患者的aPC和蛋白C抑制剂（APC-PCI）复合物水平显著高于非超纤维蛋白溶解患者。此外，aPC在炎症反应中发挥作用，例如促进中性粒细胞胞外陷阱的形成，这可能通过中性粒细胞弹性蛋白酶对纤维蛋白的裂解而有助于溶解。中性粒细胞弹性蛋白酶能够裂解并灭活α2-抗纤溶酶（最主要的纤溶酶抑制剂），并直接发挥纤维蛋白溶解活性。
病理生理驱动机制
但在严重低灌注期间，超纤维蛋白溶解的主要病理生理驱动因素是什么呢？低流量状态会触发微循环中的血栓形成，这进一步加剧了组织缺氧。因此，超纤维蛋白溶解是一种级联反应，旨在抵消组织低灌注并维持血流，即使这会增加出血的风险，正如在创伤患者中所展示的那样。在心脏骤停的情况下，激活那些维持血液流动性的途径可能是保持生命器官灌注的最后手段。
超纤维蛋白溶解的定义
目前，根据粘弹性测试（VET）还没有一个被普遍接受的超纤维蛋白溶解的定义。TEG®（美国马萨诸塞州Braintree的Haemonetics公司）的溶解指数大于3%，或者ROTEM®的ML大于15%，被假定为表示过早的血凝块溶解。创伤患者的研究显示，尽管存在高浓度的纤溶酶-抗纤溶酶复合物，但通过ROTEM® EXTEM测试所检测到的超纤维蛋白溶解现象并不总是很明显。此外，局部溶解不能通过标准的粘弹性测试来确定。因此，更先进的VET测试，如基于ecarin的测试（例如，ClotPro®的ECA测试；Haemonetics），可能有助于更快速地获取关于血凝块溶解的信息。最近的一项研究表明，ECA测试比外在激活的测试（EX-test）提前9分钟检测到肝移植受者的纤维蛋白溶解。溶解开始时间，一个决定溶解过程开始的参数，也可能成为使用ROTEM®快速检测溶解的另一种选择。正如在创伤患者中所展示的，溶解模式可能对预后有显著影响。在血栓弹力图上呈现所谓的钻石形状的猛烈溶解与创伤中几乎100%的死亡率相关。在院外心脏骤停（OHCA）患者中确认这些发现将是非常有趣的。
Conclusion
Magomedov及其同事所提供的数据对于在院外心脏骤停（OHCA）后筛选适合接受侵入性、劳动密集和成本高昂的治疗（例如体外心肺复苏，eCPR）的患者至关重要。显然，为了更深入地理解OHCA中高纤维蛋白溶解的机制，以及这种止血反应对低灌注状态的普遍性及其临床影响，需要进行更多的研究。这些研究成果为未来在这一领域的进一步探索奠定了基础。
■翻译：杨慧娟
■审校：胡雨峰、李雨林
■编辑：陈潇婷
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浙大二院急诊医学科
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