兰地洛尔用于感染性休克和持续性心动过速患者的心率控制：一项多中心随机临床试验
背
景
感染性休克相关炎症导致低血容量和心输出量减少。为了维持重要器官的灌注，通过释放儿茶酚胺引发大量交感神经激活，导致心动过速、血管收缩和心肌收缩力增强。
目前的治疗指南推荐血管内液体管理和血管加压治疗作为血流动力学管理的第一步。然而，在一些患者中，心率升高持续存在，这可能反映了交感神经过度刺激。持续性心动过速导致前负荷和冠状动脉灌注下降，并与一系列临床条件下的死亡率和发病率相关。
95次/min的心率阈值是区分预后预测临界值，而80-94次/min的范围被认为是充分平衡改善的心功能和保持全身血流动力学。这些结果表明，适当的心率控制可以改善感染性休克合并心动过速患者的预后。
β -选择性受体阻滞剂，如艾司洛尔和兰地洛尔，被认为适用于脓毒症患者的心动过速治疗，因为它们的使用可降低乳酸水平、降低去甲肾上腺素需求、改善器官功能，提高生存率。由于其药理特性，短效β受体阻滞剂联合血管加压剂似乎是控制感染性休克期心率的最合适方法，且无全身不良反应。
兰地洛尔的消除半衰期（4分钟）比艾司洛尔（9分钟）短，对β 1受体的选择性更高，因此负性肌力作用更低，对血压的影响也更小。
方
法
目的：
我们研究了使用可滴定的高选择性超短效β - 1受体阻滞剂兰地洛尔是否可以在不增加血管加压药物需求的情况下实现心率控制。
LANDI-SEP试验是一项多中心、随机、开放标签、对照的IV期试验，在重症监护病房（ICU）患有感染性休克和持续性心动过速（HR≥95 bpm）的患者中进行。
这项研究在7个欧洲国家的20个地点进行。主要目的是比较兰地洛尔组和对照组的HR反应及其在治疗前24小时内血管加压素需求不增加的情况下的心率控制情况。进一步评估两个研究组的疗效和安全性作为次要目标。
统计学：
计算患者达到主要结局的绝对频率和相对频率。研究组的比较采用加权Cochran - Mantel-Haenszel框架进行，如果双侧差异的95%置信区间pL - pC的下限大于零，则证明兰地洛尔组达到主要结局的患者比例优于对照组，其中pL和pC分别为兰地洛尔组和对照组达到主要结局的患者百分比。
纳入标准：
是在ICU接受脓毒症3.0标准定义的脓毒症休克的成年患者（>18岁），尽管血液动力学优化阶段至少为12小时，但最长为36小时，但仍存在持续性心动过速（HR≥95 bpm），并根据存活脓毒症运动（SSC）指南接受治疗。
排除标准：
其他任何形式的代偿性心动过速的患者都不符合条件。
分组：
根据研究统计人员生成的随机化列表，将患者按1:1的比例随机分为兰地洛尔组或对照组。
兰地洛尔组：除了基于SSC指南的标准治疗外，患者在随机分组后2小时内开始以1µg/kg/min的起始剂量持续输注盐酸兰地洛尔。在滴定阶段（0-24 h），剂量以1µg/kg/min的增量增加至最大40µg/kg/min，间隔至少20 min，以达到80-94 bpm的目标HR。达到目标HR后，使用任意剂量的兰地洛尔维持目标HR，直到发生以下事件之一：血管加压素输注停止、死亡、研究药物输注引起的严重不良事件（SAE）、患者从ICU出院或入院第28天。兰地洛尔一直使用到血管加压药物停用，以最大限度地发挥其对交感神经过度刺激的潜在有益作用。
对照组：患者根据SSC指南接受标准治疗，不针对HR控制。治疗结束定义为以下事件之一：血管加压素输注停止、死亡、患者出院或入院第28天。如果患者接受了β-受体阻滞剂治疗，则停止研究。
试验结果：
主要结果（PE）是一个多组分终点，定义为达到HR反应（随后3个小时HR值在80 - 94 bpm或<80 bpm），HR维持（定义为在达到HR反应后没有记录3个小时HR值>94 bpm或<80 bpm），以及在治疗后的前24小时内血管加压药需求没有增加。血管加压反应定义为与治疗开始时相比，24h时去甲肾上腺素当量剂量没有增加。如果研究者认为HR值< 80bpm与临床无关（即不评估为相对心动过缓，没有血流动力学损害），则不认为HR值< 80bpm是反应失败。
次要结果包括研究期间血管加压剂需求的变化（剂量和持续时间）；28天ICU病死率；ICU住院时间；顺序器官衰竭评估（SOFA）评分。需要干预的心动过缓事件、不良事件（ae）和SAEs的发生率是次要安全终点。
结
果
在2018年2月24日至2022年2月16日期间，招募了196名患者。
患者的基础情况
年龄、性别、是否有房颤、APACHEII评分、SOFA评分、去甲肾上腺素当量剂量、MAP、收缩压、舒张压、心率、心律、脓毒性休克诊断后的时间、是否行肾脏替代疗法、是否使用机械通气等。
主要结局
在兰地洛尔组中，39.8%[39/98]的患者达到了主要结局终点，而对照组为23.5%[23/98]，干预之间的差异为16.5%(95%可信区间[CI] 3.4-28.8%；p = 0.013)。
兰地洛尔组75.5%[74/98]患者达到目标HR，对照组为42.9%[42/98]，组间差异为33% (95% CI 19.4-44.9%；p = < 0.001)。
两组去甲肾上腺素反应率差异无统计学意义
试验结果-次要结局
兰地洛尔组与对照组28天死亡率和ICU死亡率无统计学差异。
两组间ICU住院时间无差异。
与兰地洛尔相关的SAE分别为低心输出量综合征（射血分数降低和低血压）和1例（1%）患者出现低血压。兰地洛尔相关事件可通过减少剂量、中断剂量或停用兰地洛尔来解决。没有致命事件被认为与兰地洛尔治疗有关。
兰地洛尔组和对照组新发心律失常发生率分别为13.3%[13/98]和17.3%[17/98]，两组间差异无统计学意义（p=0.55）。
兰地洛尔组的HR在治疗开始后24 h[90.2（15.77）比101 (22.52)，p<0.001]
第2天[84.3（13.64）比93.4 (17.03)，p=0.002]仍低于对照组
此后，对照组患者HR也趋于稳定，2天后两组HR无明显差异
MAP、SAP和DAP的值在研究期间各组间比较
讨
论
文章局限性
该试验的潜在局限性包括开放标签设计和缺乏对更详细的血流动力学监测的要求，这可能导致入组的代偿性窦性心动过速患者没有从HR降低中获益。
此外，对兰地洛尔对心功能影响的评价仍然有限。我们的研究旨在探讨血流动力学反应，但它没有能力调查其他以患者为中心的结果。
此外，研究中心在这一患者群体中静脉注射β-受体阻滞剂的使用经验各不相同。
该研究是在COVID-19大流行的整个初始阶段招募的，这可能对患者治疗产生了影响，更多的COVID-19患者被纳入兰地洛尔组。
结
论
在感染性休克和持续性心动过速患者中，分级给药高度选择性、超短效β -受体阻滞剂兰地洛尔可有效降低和维持HR，且在最初24小时内不增加血管加压药物的需求。
在不良事件和临床结局（如28天死亡率、ICU住院时间或生存时间）方面，使用兰地洛尔的患者与未使用兰地洛尔的患者没有差异。
□解读：高畅
□编辑：陈潇婷
微信号｜浙大二院急诊医学科
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