急性上消化道出血内镜检查的时机：一项全区域队列研究
Timing of endoscopy for acute upper gastrointestinal bleeding: a territory-wide cohort study
摘要
目的：
尽管目前建议急性上消化道出血（AUGIB）患者应在24小时内接受内镜干预，但最佳检查时机仍不确定。本研究旨在评估入院后内镜检查时机是否会影响患者预后。
研究设计：
我们进行了一项基于香港所有公立医院医疗数据的回顾性全区域队列研究。纳入2013年至2019年期间因AUGIB就诊并在48小时内接受治疗性内镜检查的成年患者（年龄≥18岁，n=6474）。根据入院后内镜检查时间将患者分为以下组别：紧急组（t≤6小时）、早期组（6<t< span="">≤24小时）和延迟组（24<t< span="">≤48小时）。通过逆概率加权法（IPTW）平衡基线特征，并比较了30天全因死亡率、重复治疗性内镜检查率、重症监护病房（ICU）收治率及其他结局指标。
结果：
研究结果显示，与早期内镜检查组（n=3865）相比，紧急检查组（n=1008）具有更差的预后，包括更高的30天全因死亡率（p<0.001）、重复内镜检查率（p<0.001）和ICU收治率（p<0.001）。延迟检查组（n=1601）也与更差的预后相关，包括更高的30天死亡率（p=0.003）、住院死亡率（p=0.022）和30天输血率（p=0.018）。
结论：
在接受治疗性内镜检查的患者中，与紧急和延迟内镜检查相比，早期内镜检查与更好的预后相关，尤其是非静脉曲张性出血患者。这一结果支持非静脉曲张性AUGIB患者应在24小时内接受内镜检查，同时强调事先进行复苏和药物治疗的重要性。
背景
INTRODUCTION
急性上消化道出血（AUGIB）是一种常见的医疗急症。在西方国家，其年发病率估计超过每10万人中100例。由于内镜技术和药物治疗的进步，AUGIB的死亡率显著下降。目前建议患者在入院后24小时内应接受内镜检查，以确定出血来源以及对患者进行风险分层并提供治疗。然而目前关于24小时内最佳内镜检查时机的临床数据有限。本文进行了一项随机对照试验（RCT），在本研究中，通过倾向评分加权队列研究，利用临床数据库进一步探讨内镜检查时机对AUGIB患者临床结局的影响。本文比较了以下三组患者的结局：在0至6小时（紧急内镜组）、6至24小时（早期内镜组）和24至48小时内（延迟内镜组）进行内镜检查的患者。
方法
METHODS
研究假设
对于AUGIB患者，在入院后6小时内进行治疗性内镜检查与更高的30天全因死亡率相关，而6至24小时或24至48小时内进行内镜检查的患者预后较好。
研究目的
尽管目前建议AUGIB患者应在24小时内接受内镜干预，但最佳检查时机仍不确定。本研究旨在评估入院后内镜检查时机是否会影响患者预后。
研究类型
一项基于香港所有公立医院医疗数据的回顾性全区域队列研究。
受试者来源
患者临床数据通过临床数据分析和报告系统（CDARS）收集。这是一个计算机化的全区域数据库，涵盖了香港所有公立医院的临床信息，服务于全市超过90%的住院医疗需求。
纳入条件
2013年至2019年期间，从急诊科新入院、诊断为胃肠道出血，并在入院后48小时内接受了治疗性食管胃十二指肠镜检查（OGD）的18岁及以上的成人患者。
纳入标准为年龄18岁及以上的成人患者。根据入院时间与OGD检查时间之间的时间间隔，患者被分为以下三组：
1.紧急内镜组：时间间隔为6小时或以下。
2.早期内镜组：时间间隔为6至24小时。
3.延迟内镜组：时间间隔为24至48小时。
试验方法
基线时间定义为患者进入急诊科的时间。
出血严重程度使用改良格拉斯哥-布拉特福德评分（GBS）进行评估。
为调整基线特征的差异，使用治疗加权逆概率（IPTW）方法。倾向评分模型采用广义增强模型（GBM），通过平衡标准化均值差异（SMD）和Kolmogorov-Smirnov统计值确定最佳模型。变量被认为达到平衡时的标准为SMD<0.1。
平衡特征包括年龄、性别、入院时血压、入院时脉搏、抗栓药物的使用、质子泵抑制剂（PPIs）或H2受体拮抗剂的使用、血液检测结果（如血红蛋白、血小板、尿素、肌酐、尿素/肌酐比值和入院时的凝血酶原时间），以及基于Charlson指数（CCI）的合并症。
结局指标
主要结局：
30天全因死亡率
次要结局：
1.30天内需要重复治疗性内镜检查的比例；
2.30天内输血的平均单位数；
3.30天内入住重症监护病房（ICU）的比例；
4.住院期间死亡率；
5.住院时长。
亚组分析
1.亚组分析根据合并疾病的存在与否进行。患者根据Charlson合并症指数（CCI）评分进一步分为两组：CCI评分≥3分者被认为具有显著的合并症负担；CCI评分≤2分者被认为无显著合并症负担。
2.根据静脉曲张性出血和非静脉曲张性出血进行亚组分析
统计方法
数据使用R语言（V.3.6.0）进行分析。
主要分析方法：30天全因死亡率和30天重复内镜治疗率使用加权Cox回归模型进行分析，结果以平均风险比（HR）表示。30天ICU住院率通过Cox比例风险回归模型计算并通过Kaplan-Meier方法评估。
多变量分析：从患者特征中使用逐步向前选择法选择变量，p值的入选标准为≤0.1。
其他统计方法：使用χ²检验比较30天输血率和住院死亡率的差异。使用方差分析（ANOVA）比较住院时长的差异。
缺失数据处理：对于缺失数据，采用多重插补法处理。
敏感性分析
为评估结果的稳健性，进行了五种敏感性分析：
1.完整数据分析：仅包含无任何缺失值的病例；
2.未平衡IPTW的分析：模拟各组患者的真实特征；
3.周末效应分析：比较周末与工作日对时间分析统计的影响；
4.改变紧急组时间定义：分别将6小时的时间截点调整为4小时和8小时。
数据匿名化
所有临床数据均由CDARS匿名化，数据库检索返回的数据中已移除所有潜在的患者标识符。
结果
RESULT
试验主要结果
研究共纳入6474名因AUGIB住院并在48小时内接受治疗性OGD的成年患者。分组情况如下：
紧急组：1008名患者，平均内镜时间为4.08小时（标准差=1.19）；
早期组：3865名患者，平均内镜时间为15.6小时（标准差=5.29）；
延迟组：1601名患者，平均内镜时间为32.3小时（标准差=7.74）。
30天和住院期间死亡率——Cox回归分析：紧急组的30天全因死亡率最高，早期组最低。紧急组和延迟组的住院死亡率也显著高于早期组。
试验次要结果
再出血率通过Cox回归分析：与早期组相比，紧急组的重复治疗性内镜率更高；延迟组与早期组的重复内镜率无显著差异。
输血量：30天内输血单位数在紧急组和延迟组均较早期组高，延迟组的差异具有统计学意义。
住院时长：三组间住院时长无显著差异。
ICU入住率：紧急组较早期组更可能在OGD后需要ICU治疗。延迟组则显示较低的ICU入住率。
亚组分析结果
基于合并症的影响将研究人群按合并症评分分为两组——无显著合并症，共5350名患者；合并症评分（CCI）≥3，共617名患者。
分析结果显示：在无显著合并症患者中，紧急内镜组预后更差，30天全因死亡率更高，30天重复治疗性内镜率更高，30天ICU入住率更高。有显著合并症患者中，不同内镜时间组之间的结局无显著差异。
基于出血病因的影响——静脉曲张性出血：286名患者；非静脉曲张性出血：6188名患者。非静脉曲张性出血患者：紧急内镜（≤6小时）组结局更差：30天全因死亡率更高，30天重复治疗性内镜率更高，30天ICU入住率更高。静脉曲张性出血患者：紧急内镜组与其他时间组之间结局无显著差异，延迟内镜组（24–48小时）则表现出更差的结果，30天重复治疗性内镜率更高，30天ICU入住率显著增加。
敏感性分析
五种敏感性分析大多验证了主要分析结果：
1.完整病例分析：限制分析于数据完整的病例中，仍观察到与30天全因死亡率和重复治疗性内镜检查率相一致。
2.不使用IPTW的分析：结果与主要分析一致。
3.周末与工作日的影响：入院时间对内镜检查时机与临床结局之间的关联无显著影响。
4.时间界限调整为4小时和8小时：无论紧急组的时间界限设为4小时或8小时，观察到的关联均得到验证。
讨论
DISCUSSION
本文研究结果表明，紧急内镜检查（t≤6小时）相比于早期内镜检查（6<t≤24< span="">小时）具有更差的预后。相比之下，晚期内镜检查（24<t≤48< span="">小时）的结果更为多变。在接受治疗性内镜检查的AUGIB患者中，紧急内镜检查的时间与较高的30天全因死亡率、住院死亡率和增加的ICU收治率相关。与早期内镜组相比，晚期内镜组的30天全因死亡率、住院死亡率和30天输血率也有所增加，但晚期内镜组在内镜检查后的ICU收治率较低。在考虑出血病因后，结果仅与非静脉曲张性出血一致。对于静脉曲张性出血，只有晚期内镜检查与较差的预后相关，表现为重复内镜检查和ICU收治率的增加。我们的发现可以通过早期组患者相较于紧急组有较长的医学优化时间（ longer medical optimisation time）来解释。早期组可能有足够的时间进行初步和二次检查、液体复苏、输血以及药物治疗。活动性出血的患者可能胃中有大量新鲜血液或血块，可能遮挡了损伤部位，使得内镜止血变得困难。通过强效静脉PPI输注，已被证明可以改善AUGIB患者的预后。另一方面，如果干预的时间过长，可能无法通过内镜治疗实现止血，且患者可能会病情恶化，导致晚期内镜组的死亡率更高。这一发现与一些之前的假设相矛盾。有研究表明紧急内镜检查优于早期内镜检查，也有研究表明早期内镜检查优于紧急内镜检查，还有一些研究表明两者没有显著差异。在本研究中，我们使用了一个回顾性的全地区队列，其规模比上述大部分研究都要大。这意味着能够检测出一些早期研究可能未能发现的差异，或者这些差异对于前瞻性研究来说可能很难检测到。本研究与其他研究结果的差异可能部分源于对不同组患者临床特征的控制。这会导致不可避免的组间差异，从而产生偏倚。本研究中使用的严格倾向加权（IPTW）方法，可以帮助我们减少组间差异，从而在其他条件不变的情况下进行有意义的内镜时机比较。尤其是早期组和紧急组的患者可能具有不同的基线特征，这些特征可能会混杂临床结果。亚组分析揭示了内镜检查时机对不同患者群体的影响可能存在微妙差异。1.合并症患者：对于具有显著合并症的患者，内镜检查时机对预后影响较小，这可能是因为这些患者的主要死亡原因更多与合并症相关，而非消化道出血。2.出血病因：对于静脉曲张性出血患者，紧急内镜检查与预后无显著关联，而延迟内镜检查则与更差的预后相关。这可能是由于静脉曲张性出血的结局更多依赖其他预后因素（如肝病严重程度），而非内镜检查的时机。敏感性分析的结果与主要分析一致，这表明研究结果可靠。尽管在样本量减半的完整病例分析中，某些结果的显著性略有下降，但总体趋势未改变。
本文的局限性：
1.研究仅纳入接受治疗性内镜检查的患者，这些患者的AUGIB严重程度较高。因此，结果可能不适用于出血已自限的患者。
2.尽管IPTW平衡了多项患者基线特征，未收集的临床数据或隐藏的混杂因素可能仍存在，例如晕厥这一GBS评分元素未在记录中体现。
3.脉搏和血压数据部分缺失，尽管多重插补方法被证明在缺失率高达80%的情况下也能产生可靠估计，但其真实有效性在本研究中无法完全验证。
4.某些情况下难以区分静脉曲张性与非静脉曲张性出血，这可能影响针对这些患者的最佳内镜检查时机的判断。
结论
接受治疗性内镜检查的非静脉曲张性AUGIB患者中，6至24小时内的内镜检查与最低的死亡率相关，而≤6小时的紧急检查及24至48小时的延迟检查均与更差的预后相关。这表明大多数AUGIB患者无需立即进行内镜检查，而应首先进行积极的复苏和优化药物治疗，然后在入院后24小时内完成内镜检查。
■翻译：陈邢杰
■编辑：陈潇婷
微信号｜浙大二院急诊医学科
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