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长春花为夹竹桃科植物长春花的全草，可用于止血、止痛、清洗伤口，治疗坏血病和控制糖尿病。20 世纪 50 年代，Beer、Johnson 等分别从长春花中提取并发现了长春碱（Vinblastine，VLB）和长春新碱（Vincristine，VCR），并发现这两种物质对于 P1534 小鼠白血病的疗效显著。此后，长春碱类药物的抗肿瘤作用引起了广泛的关注和深入的研究。自证实此类化合物具有抗肿瘤活性以来，研究者已从长春花分离出 70 多种生物碱，并人工半合成 40 余种相关类似物。长春碱类药物具体涵盖了哪些药物？它们又具有哪些独特的药物特性呢？本次药物辨析专题，我们将深入介绍长春碱类药物的相关知识。
长春碱类药物的结构相似，由碳-碳桥连接两个复杂的多环系统构成。多年的研究表明，此类药物在微管蛋白二聚体上有共同的结合位点，通过与微管蛋白的结合来发挥细胞毒性作用。药物与微管蛋白二聚体的结合抑制微管聚合，导致其不能形成纺锤体。从而使得细胞停止于分裂中期（M 期）。长春碱类药物包括：长春花碱（Vinblastine，VLB）、长春新碱（Vincristine，VCR）、长春地辛（Vindesin，VDS）及长春瑞滨（Vinorelbine，NVB）。国内由于没有长春花碱上市，故常用长春新碱或长春地辛进行替代。
表 2.长春碱类药代动力学参数比较（参考文献 [1]）
静脉注射长春碱类药物的药代动力学通常使用开方的三室模型，长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞滨代谢的初始相和中间相的 T1/2 基本相似，但终末相 T1/2 有显著差异（分别为 85、24、24 和 40 h）。长春新碱的 T1/2 最长，全身清除慢，导致其最大耐受剂量低于其它几种药物。长春花碱与长春新碱有交叉拮抗作用，与长春地辛是否呈交叉拮抗尚无定论，但长春地辛对长春花碱或长春新碱治疗后复发的患者仍有较好疗效。结构特点：VCR 为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱。主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期，还可干扰蛋白质代谢及抑制 RNA 多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。适应证：主要用于急性白血病，尤其是儿童急性白血病，对急性淋巴细胞白血病疗效显著；以及恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、尤因肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、消化道癌、黑色素瘤等。用法用量：成人剂量为 1~2 mg（或 1.4 mg/m2），最高剂量不得大于 2 mg，年龄 > 65 岁者的最高剂量为每次 1 mg。儿童 75 ug/kg 或 2.0 mg/m2，每周 1 次静脉注射或冲入*，冲入静脉时避免日光直接照射。联合化疗是连用 2 周为 1 个周期。*静脉冲入是一种快速静脉用药，用于静脉刺激性比较大的药物。注意事项：与吡咯系列的抗真菌药（伊曲康唑）合用可使 VCR 的代谢受抑制，增加肌肉神经系统的副作用。与含铂的抗恶性肿瘤药物合用，可能增强第 VIII 对脑神经障碍。与 L-天冬酰胺酶合用，可能增强神经系统及血液系统障碍。仅用于静脉注射，有局部组织刺激作用，药液外漏可引起局部组织坏死、蜂窝织炎；防止药液溅入眼内，一旦发生应立即用大量生理盐水冲洗，以后应用地塞米松眼膏保护。不良反应：剂量限制性毒性是神经系统毒性，常发生于 40 岁以上者，恶性淋巴瘤患者出现神经毒性的倾向高于其他肿瘤患者。主要引起外周神经症状，如手指、足趾麻木，腱反射迟钝或消失，外周神经炎；运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破坏。骨髓抑制和消化道反应较轻；可见脱发，偶见腹痛、便秘、麻痹性肠梗阻、血压改变。肝功能异常时减量。结构特点：VDS 为半合成长春酰胺类，细胞周期特异性药物，抑制细胞内微管蛋白的聚合，阻止增殖细胞有丝分裂中的纺锤体的形成，使细胞分裂停止于有丝分裂中期。适应证：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌及恶性黑色素瘤等恶性肿瘤。用法用量：每次 3 mg/m2，每周 1 次，联合化疗时剂量酌减，通常连续用药 4~6 次完成疗程。0.9% 氯化钠注射液溶解后缓慢静脉注射，亦可溶于 5% 葡萄糖注射液 500~1000 mL 中缓慢静脉滴注（6~12 小时）。注意事项：静脉滴注时应小心，避免外渗，一旦出现应立即冷敷，并用 5% 普鲁卡因封闭。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性（可逆的末梢神经炎，较长春新碱轻，可有腹胀、便秘），有生殖毒性和致畸作用，有局部组织刺激反应。与脊髓放疗或鬼臼毒素类药物同用可能增加神经毒性。结构特点：NVB 为半合成长春花生物碱，与微管蛋白结合，使细胞在有丝分裂过程中的微管形成障碍，为周期特异性药物，作用近似于长春新碱。对轴突微管也有亲和力，可引起神经毒性，但较长春新碱轻。 用法用量：静脉用药每周 25~30 mg/m2；联合用药：据治疗方案而定。NVB 必须溶于生理盐水（NS，125 mL）中并于短时间内（15~20 分钟）静脉输入，然后输入大量 NS 冲洗静脉。勿用碱性溶液稀释，以免引起沉淀。酒石酸长春瑞滨软胶囊口服 60 mg/m2，每周一次服用。每 3 周为一个疗程。注意事项：NVB 可减少苯妥英钠的胃肠道吸收，合用会发生惊厥，可暂时与抗惊厥药苯二氮卓类合用。不宜与丝裂霉素合用，会增加肺毒性。与环孢素及他克莫司合用应谨慎，可因过度的免疫抑制导致淋巴组织增生。长春瑞滨注射液和酒石酸长春瑞滨软胶囊均需 2-8℃ 保存。不良反应：骨髓抑制，外周神经毒性（一般限于深腱反射消失，感觉异常少见，长期用药可出现下肢无力），自主神经毒性（小肠麻痹引起的便秘，麻痹性肠梗阳罕见），胃肠道毒性，呼吸道毒性（呼吸困难或支气管痉挛），心肌缺血极少见。其他可见有中度进行性脱发、下颌痛、静脉注药外渗可引起局部皮肤毒性甚至坏死。长春碱类化疗药物诱导性周围神经病作为主要的剂量限制性不良反应在抗肿瘤治疗中日益受到重视，发生率超过 40%。周围神经损伤是最常见的神经毒性表现，包括腱反射减弱/消失和肢端感觉异常，分别从跟腱反射减弱及指尖感觉异常开始。最常见的是手指和脚趾的感觉异常，表现为手部下垂、形似鸡爪的症状，严重者出现下肢无力、垂足、下肢瘫痪。部分患者用药时出现肌肉疼痛。其次为颅神经损伤，通常累及动眼神经、外展神经、三叉神经、面神经、听神经等，出现眼睑下垂、复视、畏光、下颌痛、面瘫、耳鸣，声嘶，迷走神经很少累及。30％ 以上病例可发生自主神经损伤，表现为腹痛、便秘、排尿障碍，严重者发展为麻痹性肠梗阻等。多发生在用药后 6～8 周，个体差异也可发生在给药几天内。停药后，神经毒性不良反应多持续较长时间后逐渐消失，小部分仍持续存在。长春碱类药物的神经毒性机制，通常认为主要与 VCR 和微管蛋白二聚体之间具有较强的亲和力有关。由于长春碱类药物抑制微管蛋白聚合，作用于神经元细胞可导致形成次晶杂合体，干扰轴索神经化学信号的传输。长春碱类药物使用过程中出现严重神经毒性时应及时停药，对各类神经病变引起的临床症状进行对症治疗，并使用神经保护类药物对神经细胞进行保护。在长春碱类药物的使用中，应注意：使用前询问患者病史和药物联用情况，具有加重神经毒性因素的患者，应减量使用或使用神经毒性较低的 VDS 替代。治疗过程中，做好患者沟通，并关注患者神经毒性症状，使用 VCR 2～3 周后，需要监测患者膝跳反射和指端感觉异常反应。虽然大部分神经毒性症状在停药后可逐渐消失，但部分患者会持续存在，造成不可逆损伤，使神经元发生退化。如出现神经毒性反应，应使用神经保护剂，较严重的患者，VCR 减量使用或者使用 VDS 替代，如以上措施无效，需立即停药。尤其应注意避免误行鞘内注射。周围神经损伤与颅神经损伤的防治通常在治疗后几周出现，也可能在第 1 次使用后发生，停药后改善，最长需要数个月。往往患者的主诉重而客观检查轻。缺乏有效治疗手段，一般建议发生损伤后给予神经保护类药物，如 B 族维生素、谷氨酸、谷胱甘肽、神经营养因子等，用以减轻神经损伤，也可预防性给药。针对部分患者会出现的神经疼痛，有动物研究证实抗癫痫药乙琥胺（Ethosuximide）或加巴喷丁对于 VCR 引起的神经痛具有较好的镇痛作用。针对这类神经损伤，应进行对症治疗，并配合神经营养药物。有效的对症治疗包括禁食和胃肠减压、纠正水和电解质紊乱、静脉营养支持、乳果糖通便、导泄灌肠等。部分患者发生肠麻痹时正好处在化疗后骨髓抑制期，合并不同程度的白细胞降低，加之肠麻痹后，肠道内细菌大量繁殖，极易发生感染甚至败血症，因此给予预防性的抗感染治疗十分必要。对于腹胀明显的患者对化疗药物引起的肠麻痹的预防，应避免再次使用同类药物。针对长春碱类药物引起的神经细胞损伤，目前少有特效对症药物，多为经验性用药和探索性临床研究，包括：B 族维生素（维生素 B1、B6、B12/甲钴胺和叶酸）、氨磷汀、谷氨酸、谷胱甘肽等，此外，还有一些关于神经营养因子和中医药方面的研究。应用长春碱类药物后，多有不同程度的白细胞下降，长春碱类药物对骨髓抑制的毒性大小依次为长春花碱>长春地辛>长春新碱，注射前应检查白细胞数；对红细胞、血小板影响较小。也有患者用药后可有食欲轻度下降及其他胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘等）。此外，长春碱类药物对静脉有一定的刺激性，如皮下漏出，可引起局部坏死，因此静脉注射时需要注意避免药物外渗。
[1]王华庆,姜文奇,石远凯,等.长春碱类药物治疗恶性淋巴瘤中国专家共识[J].中国肿瘤临床,2017,44(05):193-198.
[2]曾卫强、沈静、龚倩. 肿瘤治疗药学监护路径 M：. 上海:上海世界图书出版共识，2019.1.
[3]于世英、杜光、黄红兵. 临床药物治疗学.肿瘤M：.北京:人民卫生出版社，2016.
