「慢淋」一线：维奈克拉 vs.苯丁酸氮芥，谁是 CD20 单抗的良好治疗伙伴？

学术 2024-11-16 20:01 湖南

引言

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗领域，固定疗程的靶向联合治疗已成为一线、复发难治性患者的标准治疗手段之一。近年来，BCL-2 抑制剂维奈克拉（Venetoclax，Ven）与 CD20 单克隆抗体如利妥昔单抗（Rituximab）、奥妥珠单抗（Obinutuzumab，Obi）的联合应用，可显著改善 CLL 患者的缓解率和无治疗缓解时间（treatment-free remissions）。2024 年 10 月 31 日，CLL14 Ⅲ 期研究的更新成果在血液学领域权威期刊 Blood 上发表，并公布了维奈克拉联合奥妥珠单抗（Ven-Obi）vs.苯丁酸氮芥（Chlorambucil，CIb）联合奥妥珠单抗（Clb-Obi）一线治疗 CLL 患者的 6 年随访结果。该研究不仅深入分析了两种联合治疗方案的疗效对比，还探讨了微小残留病灶（MRD）水平与患者生存期的相关性，以及治疗对患者生活质量的长期影响，为 CLL 患者管理提供了宝贵的长期数据 ^[1]。笔者将该研究的最新结果整理如下，旨在与各位读者一同交流学习。

关键要点

■ 为期 1 年的固定疗程维奈克拉 + 奥妥珠单抗一线治疗方案（Ven-Obi）可使慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者获得持久的无治疗缓解（treatment-free remissions），6 年无进展生存期（PFS）率为 53%， 65% 的患者接受下一线治疗的间隔时间为 6 年。

■ 治疗结束后，患者的 MRD 状态与 PFS、总生存期（OS）具有相关性。

图 1.摘要海报一览（来自 Blood）

「头对头」比较：CLL14 研究探索 CD20 单抗的「最佳伴侣」

靶向该凋亡途径的小分子抑制剂维奈克拉（Ven）在治疗血液肿瘤方面展现出巨大潜力，尤其在慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）的临床试验中取得了显著疗效，带来了新的治疗选择。不仅如此，维奈克拉联合 CD20 单抗具有良好治疗前景。研究发现利妥昔单抗能够增强 BCL-2 抑制剂的疗效，维奈克拉联合奥妥珠单抗可提高患者不可检测的微小残留病灶（uMRD）率并保持相对持久的治疗缓解 ^[2]。固定疗程而非持续治疗的维奈克拉联合 CD20 单抗方案为患者提供了终止治疗的同时还能维持数年的疾病缓解（无治疗缓解）的可能性。

Ⅲ 期研究 CLL14 深入探讨了固定疗程的维奈克拉联合二代 CD20 抗体奥妥珠单抗（Ven-Obi）vs.化学免疫治疗方案苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗（Clb-Obi）在未经治疗且伴有并发症的 CLL 患者中的疗效与安全性。入组患者按 1:1 的比例被随机分配至接受 12 个周期的 Ven 和 6 个周期的 Obi 治疗，或接受 12 个周期的 Clb 和 6 个周期的 Obi 治疗。

患者特征和随访：

本研究共有 432 名患者入组，其中，216 名患者被随机分配到 Ven-Obi 组，216 名患者被随机分配到 Clb-Obi 组（表 1）。入组的中位年龄为 72 岁，累积疾病评分量表的中位评分为 8 分，中位肌酐清除率为 66.3 mL/min。59.8% 的患者免疫球蛋白重链可变区（IGHV）未发生突变，11.8% 的患者存在 del（17p）和/或 TP53 突变，其中大多数患者同时存在 del（17p）和 TP53 突变。国际预后指数（IPI）为高危或极高危的 CLL 患者占 64.3%，中危或低危患者分别占 26.4% 和 9.3%。数据截止日期为 2022 年 11 月 14 日，所有患者均已停止研究治疗至少 5 年。数据截止时，患者的中位年龄为 77 岁（45-96 岁）。中位观察时间为 76.4 个月。

表 1.持续 uMRD 状态下的患者基线特征

PFS

在所有患者停药超过 5 年的情况下，Ven-Obi 组的 PFS 仍明显优于 Clb-Obi 组（中位值：76.2 个月 vs. 36.4 个月；HR：0.4；95% CI：0.31-0.52；P<0.0001；图 1A）。

Ven-Obi 组和 Clb-Obi 组的研究者评估的 6 年 PFS 率估计值分别为 53.1%（95% CI：45.9-60.3）vs. 21.7%（95% CI：15.8-27.6）。

对存在 del（17p）和/或 TP53 基因突变的患者，Ven-Obi 组的中位 PFS 比 Clb-Obi 组更长，为 51.9 个月 vs. 20.8 个月（HR：0.56；95% CI：0.30-1.06）（图 1B）；同时，无论是 Ven-Obi 组还是 Clb-Obi 组，存在 del（17p）和/或 TP53 基因突变的患者相较于无该类突变的患者的 PFS 均更短。

未携带 IGHV 基因突变患者相较于携带 IGHV 基因突变患者的 PFS 更短，这一差异在 Ven-Obi 治疗组和 Clb-Obi 治疗组中均有体现。

在 Ven-Obi 组中，存在 del（17p）突变、未携带 IGHV 基因突变和淋巴结大小 ≥ 5 cm 被认为是独立的不良预后因素（图 1D）。在 Clb-Obi 组中，存在 del（17p）突变、del（11q）突变、未携带 IGHV 基因突变、复杂核型（≥ 3 个畸变）、淋巴结大小 ≥ 5 cm 和淋巴细胞绝对计数 ≥ 50 × 10⁹/L 被确定为独立的不良预后因素（图 1D）。

图 2.PFS；（A） Ven-Obi（蓝色）和 Clb-Obi（红色）组患者的 PFS；（B）TP53 缺失/突变存在（实线）或不存在（虚线）患者的 PFS；（C）IGHV 基因状态突变（实线）或未突变（虚线）患者的PFS；（D）Ven-Obi 组（上图）和 Clb-Obi 组（下图）PFS 的多变量模型。

注：Del/mut，缺失和/或突变；mIGHV，IGHV 突变；uIGHV，IGHV 未突变。

Ven-Obi 组的 6 年 OS 率估计值为 78.7%，Clb-Obi 组为 69.2%（HR：0.69；95% CI：0.48-1.01；P=0.052；图 2A）。在 Ven-Obi 治疗组中，存在 del（17p）和/或 TP53 基因突变的患者相较于无该类突变的患者的 OS 更短，6 年 OS 率分别为 60.0% vs. 81.9%（HR：2.31；95% CI：1.15-4.65）。Clb-Obi 治疗组中情况类似，6 年 OS 率分别为 49.2% vs. 72.9%（HR：2.50；95% CI：1.36-4.59；图 2B）。在 Ven-Obi 组中，与携带 IGHV 基因突变的患者相比，未携带 IGHV 基因突变的患者 OS 并没有显著缩短，6 年 OS 率分别为 77.7% vs. 82.1%（HR：1.43；95% CI：0.75-2.70）。相比之下，在 Clb-Obi 组中，未携带 IGHV 基因突变的患者较携带 IGHV 基因突变的患者 OS 显著缩短，6 年 OS 率分别为 63.0% vs. 79.7%（HR：2.00；95% CI：1.17-3.41；图 2C）。对于未携带 IGHV 基因突变的患者，Ven-Obi 组患者的 OS 较 Clb-Obi 组显著延长（HR：0.58；95% CI：0.36-0.92）。

多变量分析表明，年龄（≥ 75 岁）和复杂核型是 Ven-Obi 组患者 OS 的独立不良预后因素，年龄、ECOG 表现状态、β2 微球蛋白、del（17p）的存在、未携带 IGHV 基因突变和复杂核型是 Clb-Obi 组患者 OS 的独立不良预后因素（图 2D）。

图 3.OS 分析：（A）Ven-Obi（蓝色）和 Clb-Obi（红色）组的 OS；（B）TP53 缺失/突变存在（实线）或不存在（虚线）的 OS；（C）IGHV 基因状态突变（实线）或未突变（虚线）的 OS；（D）Ven-Obi 治疗组（上图）和 Clb-Obi 治疗组（下图）OS 的多变量模型。

MRD

在随访的第 60 个月，即治疗结束 5 年后，Ven-Obi 组中仍有 17 名患者（7.9%）为 uMRD（外周血二代测序水平为 < 10^-4），22 名患者（10.2%）存在低 MRD（10^-4~10^-2），23 名患者（10.6%）存在高 MRD（≥ 10^-2；图 3A）。而 Clb-Obi 组有 4 名患者（1.9%）为 uMRD、9 名患者（4.2%）为低 MRD，18 名患者（8.3%）为高 MRD（图 3B）。随访 60 个月时，在 Ven-Obi 组检测出 MRD 的 62 名患者中有 17 名（27.4%）MRD 水平＜10^-4，而 Clb-Obi 组 31 名患者中仅有 4 名（12.9%）MRD 水平＜10^-4。MRD 水平维持在 < 10^-4的患者的共同特征是携带 IGHV 基因突变以及仅有 del（13q）存在（表 1）。

从最后一次治疗暴露开始的 PFS 标志物分析结果显示，Ven-Obi 组中，治疗结束时 MRD＜10^-6、≥ 10^-6~＜10^-5 以及 ≥ 10^-5~＜10^-4的患者的 6 年 PFS 率分别为 61.5%、66.4% 和 43.0%，而 MRD ≥ 10^-4的患者的 6 年 PFS 率为 22.7%（图 3C）。Clb-Obi 组中，MRD＜10^-6、≥10^-6~＜10^-5、≥ 10^-5~＜10^-4 患者的 6 年 PFS 率分别为 85.1%、44.8% 和 36.7%，MRD＞10^-4 患者的 6 年 PFS 率为 9.2%（图 3D）。

图 4.MRD 分析（A）通过二代测序评估 Ven-Obi 治疗组外周血中的 MRD；（B）通过二代测序评估 Clb-Obi 治疗组外周血中的 MRD；（C）根据 MRD 状态进行的 Ven-Obi 治疗组的 PFS 标志物分析；（D）根据 MRD 状态进行的 Clb-Obi 治疗组的 PFS 标志物分析。

研究者在 IGHV 突变和 IGHV 未突变的患者中观察到了治疗末 MRD 状态与 PFS 之间的关联。同时治疗结束时的 MRD 状态也可区分 del（17p）和/或 TP53 基因突变患者的预后。

TTNT

Ven-Obi 组的至下一线治疗时间（Time-to-Next-Treatment，TTNT）明显长于 Clb-Obi 组（图 4A）。两组患者中，风险较高的患者需要更早地开始后线治疗。与没有 del（17p）和/或 TP53 突变的患者相比，有 del（17p）和/或 TP53 突变的患者的 TTNT 更短（图 4B）。IGHV 未突变患者的 TTNT 短于 IGHV 突变患者（图 4C）。Ven-Obi 组的 39 名患者和 Clb-Obi 组的 103 名患者接受了后线治疗。

图 5.TTNT 和第二原发性恶性肿瘤发病率（SPM）：（A）Ven-Obi（蓝色）和 Clb-Obi（红色）治疗组的 TTNT；（B）TP53 缺失/突变存在（实线）或不存在（虚线）患者的 TTNT；（C）IGHV 基因状态突变（实线）或未突变（虚线）患者的 TTNT；（D）根据 Ven-Obi（蓝色）和 Clb-Obi（红色）治疗组划分的 SPM 累积发病率。

PROs

与 Clb-Obi 组相比，Ven-Obi 组的总体健康状况/生活质量量表评分的 TUDD 明显更长（中位 TUDD 为 82.1 个月 vs 65.1 个月；HR，0.70；95% CI，0.51-0.97），这表明与 Clb-Obi 相比，Ven-Obi 治疗后患者的健康相关生活质量维持得更好。

安全性

在观察期间（Ven-Obi 治疗组中位观察 76.8 个月，Clb-Obi 治疗组中位观察 75.8 个月），Ven-Obi 治疗组 212 名治疗患者中有 133 名（62.7%）出现严重 AE，Clb-Obi 治疗组 214 名治疗患者中有 101 名（47.2%）出现严重 AE。

讨论

这项研究提供了既往未接受过治疗的 CLL 患者的长期数据，这些患者通常被认为不适合接受 Ven-Obi 或 Clb-Obi 一线治疗。据研究者所知，这是迄今为止最长的随访研究，结果显示接受 Ven-Obi 治疗的患者中，有超过 50% 的患者病情持续缓解，且无其他毒性报告。与之前的分析相似，在接受 Ven-Obi 治疗的患者中，del（17p）和/或 TP53 基因突变与 PFS 和 OS 明显缩短有关，突出了这一发现的预后相关性。然而，中位 TTNT 在超过 6 年的观察期内仍未达到，这表明即使存在某些高危特征，患者的疾病也能在数年内得到控制。

尽管这项研究提供了关于 CLL 固定疗程靶向治疗长期疗效的临床相关见解，但仍存在几个未解决的问题：例如在缺乏随机对照比较的情况下，仍不清楚哪组患者更应接受持续 BTK 抑制剂或本研究讨论的 Ven-Obi 治疗。尽管本研究证实了在接受 Ven-Obi 治疗后可检测到 MRD 的患者中 OS 较短，但仍不清楚是否通过调整治疗还能提高任何临床获益。上述问题都有待更多研究来解答。

编辑 | Bree（jiamei sun）

整理 | Jenny

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

排版 | 姣姣

题图 | 图虫创意

参考文献

[1]Othman Al-Sawaf, Sandra Robrecht, et al. Venetoclax-obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: 6-year results of the randomized phase 3 CLL14 study. Blood(2024) 144 (18): 1924–1935.

https://doi.org/10.1182/blood.2024024631

[2]沈晖,朱华渊,李建勇.BCL-2抑制剂在慢性淋巴细胞白血病中的研究进展[J].临床血液学杂志,2022,35(01):77-81.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2022.01.015.