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在这个充满挑战与希望的医疗时代，桐树基因不断加大科研投入，依托先进的多组学技术，深度挖掘肿瘤信息，科研成果不断突破，为肿瘤的全方位管理提供了有力支撑。我们将汇聚桐树基因独立开展或参与合作项目的科研成果，深度剖析肿瘤领域的每一个细微之处，从多组学技术的应用，到复杂多变的肿瘤突变特征；从MSI检测的精准分型，到MRD/ctDNA检测的动态监测；从精准的预后预测，到个性化的治疗方案，力求呈现一幅全面而深入的肿瘤科研图景。桐研智汇，无论是最新研究的即时速递，还是经典科研成果的深度回顾，都将为您带来前所未有的知识盛宴。让我们携手并进，在这条充满探索与发现的道路上，共同推动肿瘤研究与精准医疗的边界，为患者的健康与福祉贡献我们的力量！在肺癌治疗领域，随着分子生物学技术的飞速发展，我们对肿瘤的认识不断深入，精准医疗逐渐成为现实。ALK阳性肺癌是一种特殊的肺癌亚型，对ALK抑制剂治疗有良好的初步反应。但随着时间的推移，患者可能会产生耐药性。与传统组织活检相比，ctDNA检测具有无创、可重复、实时监测等优点，为肺癌患者提供了更加便捷和高效的监测手段。
桐树基因助力的一项研究于去年在权威期刊上发表了其研究结果。研究中使用桐树基因研发的诊心安-ctDNA产品动态监测ALK阳性NSCLC患者对第三代ALK抑制剂劳拉替尼的治疗反应，并探索耐药机制，为临床决策提供了有力支持。
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研究纳入了10名中国ALK阳性晚期NSCLC患者，均曾接受过至少一种ALK抑制剂的治疗。研究团队通过ctDNA的动态监测，利用下一代测序（NGS）技术，分析了劳拉替尼治疗前后的基因变异情况。
10例患者中，5例部分缓解（PR），5例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为50%。在最后一次随访中，7例患者出现疾病进展。中位PFS为13.3个月（95% CI：10.8-15.8），中位反应持续时间（DOR）为12.8个月（95% CI：11.1-14.5）。3 名患者疾病未进展，治疗持续时间已超过32个月。共有6例患者死亡，后线劳拉替尼治疗的中位OS为15.6个月（95% CI：0-39.6）。下表总结了所有级别报告的不良事件（AE）。![]()
表1：治疗相关不良事件
10例接受劳拉替尼治疗的患者基线期的ctDNA中鉴定出43个基因中的68个变异，其中28个是驱动基因。大多数变异分类是错义突变。C>T、T>C 和T>G 变体占主导地位。在至少两个样本中检测到的驱动基因是KMT2C、TP53、ALK、NOTCH2和KRAS等 。第一代和第二代ALK抑制剂治疗失败后，共有4例患者检测到ALK继发突变，均接受既往两线ALK-TKI治疗。既往接受过两线ALK-TKI治疗组的ALK和TP53突变频率高于仅接受克唑替尼治疗组。在不同的最佳反应组中，基线时变异基因的分布不同。在PR反应最佳的组中，基线时复发突变基因为KMT2C、NOTCH2、TP53、FOXL2、ALK、EPAS1和KRAS。在SD反应最佳的组中，复发突变基因为KMT2C、ALK和TP53。PR组NOTCH2、 KRAS和KMT2C的变异频率有更高的趋势。![]()
图1：基线期10例患者的基因突变景观
劳拉替尼治疗期间进行了系列ctDNA检测，结果显示6例患者T1（C3D1）的ctDNA突变丰度较基线降低，包括4例PR患者和2例SD患者。其余4例患者T1的ctDNA的突变丰度较基线未降低，包括1例PR和3例SD。在整体患者中，平均突变丰度下降幅度最大的3例患者的PR疗效评价最佳。![]()
图2&3 患者ctDNA检测的时间表；劳拉替尼开始后一个随访周期中ctDNA水平的变化
在最后一次随访中，7 例患者出现疾病进展。调查了6名进展患者ctDNA中的耐药性变异，这些患者在服用劳拉替尼后发生疾病进展后采集了血液。结果显示，3 例患者检测到ALK突变。患者P5在接受劳拉替尼治疗后出现ALK突变（G1202R/L1196M），在T0、T1和T2血液中未检测到（图 4b）。患者P6在劳拉替尼进展后携带ALK突变（L1196M/D1203N），其突变频率急剧高于T0血液（图4c）。KRAS G13C、KRAS G12S、KMT2D H760-P777del和EPAS1 S474T突变在患者P6劳拉替尼进展后首次出现。虽然在患者7的劳拉替尼进展后仅发现ALK G1202R，但在T0血液中发现了突变G1202R/F1174C（图4d）。NOTCH2 P227H、POLD1 D27del和ATRX E1445_E1464del变异在患者P7劳拉替尼治疗后首次出现。其他3例耐药患者未发现ALK突变。在患者P2中，当肿瘤进展时，DNMT3A N403Tfs*4仅在T2检测到（图4a）。在患者P9中，劳拉替尼治疗进展后出现 ERCC3 E259D和GNAS p.A436_P459del（图4e）。患者P10劳拉替尼进展后TP53 E271K的突变丰度水平增加到6.3%，而在T0血液中仅为0.7%（图4f）。与劳拉替尼耐药相关的ALK突变和劳拉替尼耐药后其他首次发生的可能具有破坏性的突变。![]()
图4：劳拉替尼耐药患者中检测到的基因变异
ctDNA监测技术的应用，不仅为ALK阳性NSCLC患者的基因变异和耐药性提供了深入的见解，还为未来的治疗策略提供了重要的指导。通过监测ctDNA，临床能够更早地发现耐药性，及时调整治疗方案。我们期待诊心安-ctDNA产品能够为患者带来更多的治疗希望和更好的生活质量。
桐树基因一直聚焦于液体活检领域，已经成为国内液体活检基因科技的引领者。桐树推出的高精度ctDNA全流程检测技术平台—诊心安-MRD/ctDNA，荣获科技部颠覆性技术认证。其采用4大创新技术解决ctDNA全流程检测障碍，大幅提高检测精准度，检测下限达万分之二。组织检测与血液一致率高达80%，比肩国际水平。距今为止，诊心安临床数据验证成果累计超150分，临床诊疗超精准。桐树基因是一家以科技创新为核心、专注于肿瘤精准分子诊断的高科技企业。总部位于上海宝山城工科技绿洲，已分别在上海和常州设立符合GMP标准的生产中心和国际标准的医学临检中心。
桐树基因已经成为国内肿瘤液体活检基因科技的引领者。其全流程ctDNA检测技术，囊括了cfTNA抽提、富集及PRIDE-cfDNA建库技术等核心技术包。基于此推出肿瘤ctDNA检测平台“诊心安”ctDNA核心技术系统化解决方案，其与组织检测一致率高达80%，登顶柳叶刀杂志，比肩国际一流水平。
桐树基因始终坚持“创新•为肿瘤患者创造价值”的宗旨，集肿瘤分子诊断研发、生产、销售一体化，依托“多平台布局”策略，以NGS微量建库技术为核心壁垒的基因检测服务、以肿瘤基因组学标本库为基础的大数据转化研究中心构筑了竞争优势。自主研发的微卫星不稳定检测试剂盒于2021年1月获国内MSI检测首张三类医疗器械注册证，填补了国内精准诊疗领域的空白，造福国内300万肿瘤患者。
