RAS基因是人类癌症中最常见的突变癌基因，大约30%的癌症都有RAS突变。RAS 基因家族有三个成员：HRAS、KRAS、NRAS，其中KRAS是RAS家族中最常出现的亚型，占所有RAS突变的85%。
KRAS基因位于12号染色体上臂，其指导编码21.6KD具有GTPase酶活性的鸟嘌呤核苷结合蛋白。KRAS蛋白与GTP结合后激活多条下游信号通路（MAPK，PI3K，和Ral-GEFs信号通路）促进细胞生存、增殖和细胞因子释放。绝大多数的KRAS突变是单碱基错义突变，以G12C突变最为常见。KRAS致癌机制明确，但是KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物，因此从发现以来一直是临床中攻克的难点-被称为不可成药靶点。
KRAS突变在结直肠癌（~40%）和NSCLC（~30%）中发生率高，一直是肺癌和结直肠癌精准诊疗领域研究的重点。最近KRAS G12C靶点在结直肠癌和肺癌领域取得新突破，为广大KRAS G12C突变患者带来福音。
结直肠癌领域首款KRAS G12C抑制-Adagrasib获FDA审批
6月21日，FDA加速批准Adagrasib（商品名：Krazati）的补充新药申请（sNDA），适应症为：联合西妥昔单抗用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）患者。
Adagrasib（Mirati研发）是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的KRAS G12C靶点抑制能力---具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。
此次批准主要是基于I/II期KRYSTAL-1研究的积极结果，发表在《Cancer Discovery》。其旨在评估Adagrasib联合西妥昔单抗治疗既往接受过治疗KRAS G12C突变的不可切除或转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。结果显示：在94例入组患者中（接受600mgAdagrasib每日两次联合每两周一次500mg/m2西妥昔单抗治疗；或联合西妥昔单抗治疗每周一次，400mg/m2初始剂量，随后每周250mg/m2治疗，直到不可接受的毒性或疾病进展）， 中位随访时间为11.9个月，ORR为34%（95% CI：24.6%，44.5%），疾病控制率（DCR）为85.1% (95% CI, 76.3，91.6），中位DOR为5.8个月（95% CI：4.2，7.6）。31%的应答患者的DOR至少为6个月。中位PFS为6.9个月(95% CI, 5.7，7.4)，中位OS为15.9个月(95% CI, 11.8，18.8)。
肺癌领域国内KRAS G12C抑制剂-Garsorasib研究结果荣登国际顶刊
2024年6月11日，国际著名期刊《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine，IF：76.2）全文在线发表国内创新1类新药KRAS G12C抑制剂-garsorasib（D-1553）治疗肺癌的II期单臂注册研究结果。
Garsorasib是益方生物自主研发的一款新型、高效的KRAS G12C抑制剂，可以选择性、且不可逆地结合KRAS G12C突变蛋白，使其处于失活状态，用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。研究数据表明：在既往接受过治疗且携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，garsorasib显示出了较高的肿瘤缓解率和较长的缓解持续时间（ORR：50%，DCR：89%，中位DOR：12.8个月，中位PFS：7.6个月）。
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供稿人：LVD市场部
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