美国时间6月21日，Mirati Therapeutics公司（已被Bristol Myers Squibb收购）靶向KRAS的Adagrasib（商品名：Krazati），获美国FDA加速批准，用于联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变阳性局部晚期或转移性结直肠癌。此前，Adagrasib在肺癌的适应症已于2022年12月获得批准。
在2024年的美国癌症研究协会（AACR）年会中所公布的数据显示，带有KRAS G12C突变局部晚期或转移性CRC患者中，客观缓解率为34%，中位PFS为6.9个月（95% CI：5.7-7.4），中位OS为15.9个月（95% CI：11.8-18.8）。中位缓解持续时间为5.8个月。85%的患者病情得到控制。
KARS基因属于RAS基因家族，在胰腺癌、结肠癌、肺癌等肿瘤中均有发现。此外，RAS基因家族与人类肿瘤相关的还有HRAS和NRAS。早在1982年，KRAS是第一个被发现与癌症密切相关的原癌基因（oncogene），并于1984年首次在非小细胞肺癌NSCLC中被描述。
KRAS蛋白通过与GTP和GDP的结合调控自身活性。生理状态下，GEF协助GTP取代GDP结合并活化KRAS，活化的KRAS进一步激活下游信号通路，调控细胞的增殖、分化、存活、凋亡等。当KRAS-GTP与GAPase结合后，将GTP水解为GDP，KRAS蛋白失活。
而当KRAS基因发生突变，蛋白构象随之改变，导致KRAS蛋白持续处于活化状态，激活下游信号通路，造成细胞内信号转导紊乱，造成细胞不可控制的增殖生长，促进肿瘤的发生发展。
由于KRAS蛋白具有重要作用，在多种实体瘤中，均可检测到KRAS基因突变，并以胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌最为常见。在中国肺腺癌人群中，KRAS突变比例为约为8.3%。G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）。但在长达40年的时间里却未能有该靶点的药物上市，KRAS也一度被认为是不可成药的靶点。其原因主要有三点：
一是由于KRAS蛋白的空间结构缺乏较深的疏水口袋, 阻碍了高亲和力抑制剂的识别；
二是KRAS作为GTP酶，KRAS与底物结合亲和力非常高，使得直接靶向GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂难以开发；
三是KRAS蛋白表面非常平滑，除GTP结合位点外，难以找到其他小分子结合口袋。
随着对KRAS突变体结构研究的深入，研究人员发现KRAS G12C引入的半胱氨酸易形成共价键。2013年Ostrem等人首先发现KRAS G12C选择性抑制剂能够与突变体的半胱氨酸结合，锁定KRAS在失活状态，进而抑制肿瘤生长。这一发现加速了KRAS靶向药物研发进程。
2021年和2022年，两款KRAS G12C抑制剂Sotorasib（商品名：Lumakras，索托拉西布）和Adagrasib先后被FDA加速批准上市，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。两者可选择性的与突变蛋白进行不可逆结合，使其保持在非活性状态。
自此，从2003年首个肺癌靶向药物EGFR-TKI吉非替尼获批开始，在近20年时间，肺癌九大核心驱动基因EGFR、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK1-3和HER2（也称作ERBB2），均有对应的靶向药物获得FDA/EMA或国内批准上市（部分靶药在中国未上市）。
在今年6月21日，FDA加速批准了KRAS G12C抑制剂Adagrasib（商品名：Krazati）的补充新药申请（sNDA），适应症为：联合西妥昔单抗用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性结直肠癌患者。
与此同时，靶向KRAS G12C突变的抑制剂在“癌症之王”胰腺癌中，也取得了非常不错的效果。Revolution Medicines近日公布泛RAS抑制剂RMC-6236的1b期临床积极结果：RMC-6236单药二线治疗KRAS G12X突变PDAC（胰腺导管腺癌）患者，可使患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）达近90%。这也意味着针对KRAS等基因开展检测，分析基因突变情况，将对多个癌种的精准治疗发挥重要的指导价值。
供稿人：检测中心
参考文献
1, Federico, et al. Resistance to KRAS G12C Inhibition in Non-small Cell Lung Cancer. Current Oncology Reports, 2023.
2, Parikh, et al. Drugging KRAS: current perspectives and state-of-art review. Journal of Hematology & Oncology, 2022.
3. RMC-6236: Pancreatic Cancer Update to Support Pivotal Phase 3 Trial. Retrieved July 15, 2024.
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