在亚洲人群中，约有30~50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者检出不同位点的EGFR突变，提示能够在EGFR靶向药物治疗中获益。第三代EGFR靶向药物奥希替尼（Osimertinib）是目前EGFR突变NSCLC的首选一线治疗药物之一，同时也是EGFR-TKI治疗进展并出现T790M阳性突变的患者的标准二线治疗药物。
奥希替尼可以有效缓解病情，创造了EGFR-TKI史上最长中位PFS（18.9个月）和最长中位OS（38.6个月）的治疗效果。然而，由于癌症治疗的复杂性，多数患者不可避免地会出现耐药情况。在后续应对方案中，会需要通过了解耐药的分子机制来选择最佳治疗方案。
两项大型研究FLAURA和AURA3对奥希替尼治疗期间出现进展的患者的循环肿瘤DNA进行了分析，提供了有关经治EGFR突变转移性非小细胞肺癌的有价值的数据。在22年发表于Int J Mol Sci.的一篇文章中，概述了一线和二线治疗中奥希替尼的获得性耐药机制：
奥希替尼的耐药机制可以归纳为EGFR相关的靶内耐药（On Target）和独立于EGFR的脱靶耐药（Off Target）。
靶内耐药指的是肿瘤细胞仍然依赖于EGFR信号传导进行增殖，但出现了对奥希替尼的耐药突变。脱靶耐药则指的是肿瘤细胞通过其他平行的分子通路绕过了EGFR信号传导，从而继续增殖。
从检出率来看，和T790M同样位于20号外显子的C797X突变是耐药人群中最常见的突变之一，并以C797S突变为主。研究发现C797S突变存在顺式和反式两个突变类型：T790M/C797S顺式突变（cis-）是指两个基因位于同一条DNA链上，T790M/C797S反式突变（trans-）则是两个基因位于不同的DNA链上。
当C797S顺式突变时，有研究报道第四代EGFR抑制剂EAI045联合西妥昔单抗不仅可以抑制L858R/T790M突变，还可以抑制L858R/T790M/C797S三重突变的细胞。EAI045联合疗法可能是克服T790M和C797S突变耐药的新型抑制剂。靶向双靶点的埃万妥单抗也被认为在C797S突变和MET扩增的患者中显示出治疗反应。
当C797S反式突变时，细胞对奥希替尼耐药，而对吉非替尼、阿法替尼等EGFR-TKI敏感性增加，因此可以选择1+3序贯疗法，如奥希替尼+吉非替尼或厄洛替尼序贯治疗。其他EGFR突变有L718Q、G724S、EGFR扩增等。
脱靶耐药机制可能有HER2和MET扩增、RAS-MAPK活化、PTEN缺失、PIK3CA 活化突变等旁路激活类型。部分患者出现小细胞肺癌转化、上皮细胞-间充质转化、大细胞肺癌和鳞癌转化等组织学转化也是耐药的可能原因。
针对旁路激活，有文献报道联合旁路途径、下游通路的突变基因抑制剂进行治疗，用于克服相关突变基因介导的耐药，可能是逆转 TKIs 耐药的新策略。
因此也提醒患者在奥希替尼耐药后再次进行组织评估，包括DNA二代测序（NGS），RNA为基础的融合检测，以及MET扩增的FISH检测（如果NGS未包括拷贝数增加的评估），明确耐药机制后制定相应的用药策略。
如果无法获得组织，则可将循环肿瘤DNA（ctDNA）分析（也称为液体活检）视为一种替代方法，但液体活检无法提供组织学类型，且敏感性不及组织检测，可能无法准确查出奥希替尼的耐药机制。根据检测结果和进展类型等情况，再次评估是否进一步采取放化疗、联合其他靶向治疗、免疫治疗等方案。
供稿人：检测中心
参考文献
1. Bertoli E, De Carlo E, Del Conte A, Stanzione B, Revelant A, Fassetta K, Spina M, Bearz A. Acquired Resistance to Osimertinib in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: How Do We Overcome It? Int J Mol Sci. 2022.
2. Piper-Vallillo AJ. Emerging Treatment Paradigms for EGFR-Mutant Lung Cancers Progressing on Osimertinib: A Review. JCO. 2020.
3. Schoenfeld AJ. Tumor Analyses Reveal Squamous Transformation and Off-Target Alterations As Early Resistance Mechanisms to First-line Osimertinib in EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020.
4. Ramalingam SS. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: Preliminary data from the phase III FLAURA study. Ann Oncol. 2018.
5. Mazieres J. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: Results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol. 2019.
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