图1. 晚期转移性胃癌治疗方案
围手术期免疫治疗联合化疗的疗效如何？
多项研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗作为标准一线治疗可显著提高晚期胃癌患者的预后。KEYNOTE-859 III期临床研究表明，相比于安慰剂联合化疗，帕博利珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂可显著改善晚期胃癌患者的中位生存时间（12.9个月 vs. 11.5个月，p<0.0001）。此外，帕博利珠单抗在不同肿瘤类型的围手术期治疗中亦显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。然而，进展期胃癌患者能否从PD-1抑制剂联合化疗的围手术期治疗中获益仍需进一步探索。
KEYNOTE-585研究是一项随机、双盲、III期临床试验（图2），旨在探讨既往未经治疗的局部晚期可切除GC/GEJC患者新辅助帕博利珠单抗+化疗对比单纯化疗的疗效和安全性。
图2. KEYNOTE-585研究设计
既往研究显示pCR率和无事件生存期EFS获益（图3），联合治疗组和单纯化疗组的pCR率分别为13.4%和2.0%，中位EFS分别为44.4个月和25.7个月（HR=0.81；95%CI：0.67-0.98）。
图3. KEYNOTE-585研究pCR率和EFS
2024 ASCO大会上该研究显示，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗组患者淋巴结降期至N0和任何肿瘤或淋巴结降期发生率更高。2024 ESMO GI大会上，汇报了最终OS分析，联合治疗组和单纯化疗组的中位OS分别为71.8个月和55.7个月（HR=0.86；95%CI：0.71-1.06）；主要队列+FLOT队列中，两组的中位OS分别为NR和55.7个月（HR=0.86；95%CI：0.71-1.03）（图4）。
图4. OS分析
KEYNOTE-585研究的最终分析显示，围手术期帕博利珠单抗联合化疗的疗效和安全性与既往分析一致，患者的OS虽然存在获益趋势，但是它们在统计学上并不显著，因此不足以改变目前对可切除的G/GEJ癌症进行围手术期FLOT的标准实践。下一步对于在已知对免疫检查点抑制剂特别敏感的癌症，例如具有高微卫星不稳定性和/或PD-L1表达的肿瘤中的疗效需要做进一步探索，此外pCR、ctDNA、影像组学和数字病理学等方面的研究可能会帮助临床更准确地预测患者的长期结果。
新型免疫检查点抑制剂卡度尼利单抗的晚期一线表现
卡度尼利单抗是中国独立自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，COMPASSION-15研究旨在评估卡度尼利单抗联合奥沙利铂和卡培他滨（XELOX）用于一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性G/GEJ腺癌的安全性和有效性，是全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的III期临床研究。2024年AACR大会研究结果显示，在主要终点上，意向治疗人群（ITT）卡度尼利单抗联合化疗组的中位总生存期（mOS）达15.0个月，对照组为10.8个月，显著降低死亡风险38%（HR=0.62 ，95%CI：0.50-0.78），刷新化免联合一线治疗晚期胃癌HR值记录。1年OS率：57.3%vs43.7%，18个月OS率：45.8% vs 25.5%（图5）。
在PD-L1 CPS＜5人群中，卡度尼利单抗联合化疗组与对照组mOS：14.8个月vs11.1个月，显著降低死亡风险30%（HR=0.70，95%CI：0.51-0.95），在PD-L1 CPS≥5的人群中，卡度尼利单抗联合化疗组mOS未达到，对照组为10.6个月，显著降低死亡风险44%（HR=0.56，95%CI：0.39-0.80）（图6）。
图6. COMPASSION-15研究PD-L1 CPS＜5和PD-L1 CPS≥5的中位OS
卡度尼利联合疗法在全人群中获益优势持续显著，且相比于相关PD-1联合化疗联合疗法在PD-L1低表达及阴性人群的局限性（非头对头），卡度尼利在PD-L1低表达及阴性人群中同样具有优异的疗效表现，有望成为晚期胃癌全人群患者更优的免疫治疗选择。
卡度尼利单抗的晚期二线免疫再挑战
以PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点相关抑制剂在临床中应用愈加广泛，也深刻改变了诸多实体瘤治疗的格局，尤其是晚期实体瘤一线系统治疗格局，但对于一线免疫治疗后进展的患者，二线治疗如何选用合适的治疗方案 ，是目前的临床难点。一项Ⅰb/Ⅱ期研究评估了卡度尼利单抗联合普洛西单抗和紫杉醇治疗经免疫化疗失败G/GEJ癌患者的安全性和有效性（NCT04982276）。
研究由两部分组成：安全导入阶段（队列A、B和C，每组n = 6）和扩展阶段（随机双盲II期研究）。安全导入阶段，患者接受静脉注射普洛西单抗10mg/kg，第1，15天+紫杉醇80mg/m2，第1，8，5天（队列A），或卡度尼利单抗10mg/kg+普洛西单抗10mg/kg，第1，15天（队列B）或卡度尼利单抗10mg/kg+普洛西单抗10mg/kg+紫杉醇150mg/m2，Q3W（队列C）。在扩展阶段，患者1:1的随机分配，接受卡度尼利单抗10mg/kg+普洛西单抗10mg/kg+紫杉醇150mg/m2，Q3W（队列1）或安慰剂+普洛西单抗10mg/kg+紫杉醇150mg/m2，Q3W（队列2）。主要终点是安全性和客观反应率（ORR），次要终点包括无进展生存（PFS）、总体生存（OS）、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、PK/PD（图7）。
图7.免疫治疗的耐药机制
卡度尼利单抗联合普洛西单抗和化疗对比安慰剂和化疗，mPFS为6.8个月（95% CI 4.1, 8.3） vs 5.5个月（95% CI 3.9, 8.3）；中位缓解持续时间（mDoR）5.5（95% CI 2.8, NE）vs 4.2个月（95% CI 2.8, NE）；两个组的中位OS位12.9个月（95% CI 7.5,NE） vs 8.9个月（95% CI 6.2, 10.8），12个月OS率为57.1% vs 26.1%（图8）。研究结论，卡度尼利单抗联合普洛西单抗和紫杉醇在免疫联合化疗后进展的G/GEJ腺癌患者中2L治疗显示出良好的安全性和令人信服的疗效。卡度尼利单抗联合普洛西单抗（VEGFR2靶向治疗）可能是克服免疫治疗耐药的潜在策略。
图8.卡度尼利单抗联合普洛西单抗的PFS和OS
总结
KEYNOTE-585研究的最终分析显示，围手术期帕博利珠单抗联合化疗的疗效和安全性与既往分析一致，患者的OS存在可能获益趋势，HR为0.86，后续生物标志物的探索尤为重要；全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的III期临床研究降低ITT人群死亡风险38%，刷新历史记录，并且实现全人群获益；卡度尼利单抗联合普洛西单抗和紫杉醇在免疫联合化疗后进展的G/GEJ腺癌患者中二线治疗显示出良好的安全性和令人信服的疗效，后续有待进一步探索。相信随着对肿瘤微环境作用机制的进一步深入了解，在临床实践中探索和解答免疫治疗的相关问题，未来能有更多新型治疗药物和治疗手段为患者带来更优的生存获益。
供稿人：市场部
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