FOLFOX衍生方案及siPD-L1靶向共递送系统多机制协同治疗癌症

文摘   科学   2024-05-09 20:48   四川  




近期,天津医科大学贺慧宁教授团队、北京大学王坚成教授团队及河北医科大学汪治宇教授团队依托京津冀基础研究合作专项,在《Journal of Controlled Release》期刊2024年第368期上发表了题为“Lipid core-shell nanoparticles co-deliver FOLFOX regimen and siPD-L1 for synergistic targeted cancer treatment”的研究论文。临床一线化疗方案FOLFOX在应用中易出现毒性高、治疗周期长、患者依从性差及耐药性等问题,导致不良预后。近年来,以免疫检查点抗体为代表的免疫疗法药物在临床中取得突破性进展,但仍受副作用强、患者响应率低等问题的困扰。小干扰核酸作为新兴大分子治疗药物,可高效抑制目的蛋白mRNA的表达,具有巨大应用潜力。为进一步提高化疗及免疫疗法药物的抗肿瘤效果,该团队构建了具有磷酸钙内核的脂质纳米颗粒,将FOLFOX的衍生方案(PFL方案)与抑制免疫检查点PD-L1表达的小干扰RNA(PD-L1 siRNA)高效共载并靶向递送至肿瘤,通过诱导免疫原性细胞死亡、细胞调亡与免疫检查点PD-L1的下调,实现化疗与免疫治疗协同的抗肿瘤效果,展示出一定的临床转化前景。





由奥沙利铂(OXP)、亚叶酸钙(CF)和5-氟尿嘧啶(5-FU)组合的FOLFOX化疗方案被确定为胸段食管腺癌和食管胃交界部腺癌围手术期及转移性食管癌的一类化疗方案[1],以及II/III期结肠癌的标准疗法[2]。大量临床研究结果证明了FOLFOX方案的有效性。然而在临床应用中,受限于较差的靶向性,FOLFOX以游离形式进入患者体内时在肿瘤部位的蓄积量较低,且易引发较强的毒副反应,产生预后不良;长周期治疗使患者依从性差,且容易引发耐药。

为提高治疗的安全性和有效性,本研究基于FOLFOX化疗方案,选择了药物的衍生化形式,即米铂(MiPt)、亚叶酸钙(CF)、5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-单磷酸盐(FdUMP)组成的PFL方案。MiPt与OXP在胞内的活性形式相同,且具有更高的体内安全性[3],并同样能够诱导细胞发生免疫原性细胞死亡(ICD)。向胞内直接递送5-FU的活性形式FdUMP,可跳过其胞内转化过程并减少向其他非活性形式的代谢,进而快速诱导活性氧(ROS)并增强ICD[4],进而显示出增强的疗效。在PFL组合诱导ICD的基础上,添加能高效、特异性沉默免疫检查点分子PD-L1的PD-L1 siRNA,阻断效应T细胞对肿瘤细胞的识别,通过化-免联合协同作用建立长效抗肿瘤免疫应答。

通过构建具有磷酸钙内核的脂质纳米颗粒,将含有磷酸基团的FdUMP及siPD-L1通过静电相互作用沉淀入磷酸钙内核中;借助CF中Ca2+与内核的静电作用将CF少量吸附于内核表面;借助米铂的亲脂性将其载入外层脂质双分子层中,最终实现上述四种药物的高效共载。在脂质纳米颗粒表面修饰靶向EGFR的GE11肽,可进一步提高纳米颗粒在肿瘤部位的蓄积,最终有效克服FOLFOX方案在临床中靶向性差、毒性高、易引发耐药等问题。所制备的药物递送体系(GPFLS LNPs)的作用机制示意图如图1所示。

本研究在体外评价了GPFLS LNPs的细胞毒性,并证明了其显著诱导上调ROS、显著诱导ICD及细胞调亡、有效下调PD-L1蛋白表达的能力;在体内,验证了GE11肽对组织分布的增强作用;分别在小鼠食管癌模型及结肠癌模型中验证了体系的抗肿瘤效果及安全性,并验证了该治疗组可有效增强免疫细胞向肿瘤的浸润。


图1. GPFLS LNPs抗肿瘤机制示意图

研究亮点


  1. 为提高安全性和有效性,对FOLFOX方案药物进行衍生化,创新提出由米铂、FdUMP及CF组成的PFL方案,并验证了其毒性及作用机制;
     
  2. 为克服FOLFOX方案临床应用瓶颈,借助药物的结构特性,构建了高效包载PFL方案及PD-L1 siRNA的“一体化”精准递送平台,并证明该制剂相比FOLFOX方案具有更优的抗肿瘤效果;
     
  3. 验证了该制剂诱导免疫原性细胞死亡、细胞调亡、免疫检查点下调等联合增效的多种机制。

文章信息


Volume 368, April 2024, Pages 52-65


https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.02.025


作者信息



 通讯作者 




贺慧宁:天津医科大学药学院教授,博士生导师,生物医学工程与技术学院院长,国家高层次青年人才。担任中国药学会药剂专业委员会委员、中国生物医学工程学会纳米医学与工程分会青年委员、天津市药学会药剂学专业委员会委员,Asian Journal of Pharmaceutical Sciences青年编委等学术兼职。主持国家重点研发计划政府间国际科技创新合作重点项目、国家基金委面上项目、企业委托及成果转化等项目十余项。发表学术论文50余篇,申请中国发明专利15项,授权6项,转让3项。


王坚成:北京大学博雅特聘教授,教育部长江学者特聘教授,药学院药剂学系博士生导师,天然药物及仿生药物全国重点实验室PI,科技部中青年科技创新领军人才、教育部新世纪优秀人才。现任北京大学医学部科研处处长,北京大学宁波海洋药物研究院副院长,中国药学会药剂专业委员会委员,北京药学会药剂专业委员会主任委员。长期关注生物大分子给药系统研究,尤其是核酸药物递送系统的创新研究。已在Nat communication、Adv Science、Biomaterials、J Control Release等国际权威学术杂志发表SCI论文100余篇,获新药证书1项,临床批件2件,主译书籍《纳米粒药物输送系统》。主持承担siRNA递送相关研究的国家自然科学基金5项,主持国家重点研发计划项目、重大新药创制研发技术平台等国家级和省部级项目6项。


汪治宇:河北医科大学第四医院肿瘤科主任医师,教授,博士生导师,国家“万人计划”候选人,河北省“三三三人才工程”第三层次人选。河北医科大学医学与健康研究院干细胞与免疫细胞研究中心副主任,中国医药教育协会医学基因组学与生物信息学专业委员会副主任委员,中华医学会肿瘤分会青年理事,河北省肝病学会副理事长。主持国家重点研发计划、河北省创新研发重点项目、国家基金委面上项目、企业委托及成果转化等项目十余项。发表学术论文50余篇,申请中国发明专利2项。


于飞:天津医科大学药学院、天津市临床药物关键技术重点实验室讲师。



 第一作者 






曹蔚然,天津医科大学药学专业在读博士研究生。


参考资料




  1. Duan X, Chan C, Han W, et al. Immunostimulatory nanomedicines synergize with checkpoint blockade immunotherapy to eradicate colorectal tumors[J]. Nature Communication, 2019, 10(1): 1899.

  2. 重庆市医学会肿瘤学分会化疗学组重庆大学附属肿瘤医院结直肠癌MDT专家组. 结直肠癌化疗合理用药原则专家共识[J]. 2023, doi: 10. 14009/j. issn. 1672-2124. 2023. 09. 001.

  3. 王晓葳,林东方,王丹,等. HPLC 法测定米铂脂质体中米铂的含量[J]. 药物分析杂志, 2017, 37(11): 1949-1956.

  4. Guo J, Yu Z, Sun D, et al. Two nanoformulations induce reactive oxygen species and immunogenetic cell death for synergistic chemo-immunotherapy eradicating colorectal cancer and hepatocellular carcinoma[J]. Molecular Cancer, 2021, 20(1): 10.



编辑 | 谢明心  


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