日问1746.《神介常识手册》第53期·在冠脉支架中，吲哚布芬能替代阿司匹林吗？（OPTION 研究）解读

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后，以阿司匹林为基础的 DAPT 已成为标准治疗方案。然而，阿司匹林的一些不良非心脏效应，如过敏和不耐受，限制了其在临床实践中的应用。阿司匹林过敏可能少见，但不耐受较为常见，这与患者依从性低或停药相关。此外，有报道称 5% - 20% 的支架植入术后患者存在阿司匹林抵抗。

吲哚布芬是一种可逆的血小板环氧合酶 - 1 活性抑制剂，在保留抗血栓疗效的同时，能减少阿司匹林的不良副作用，具有较好的胃肠道耐受性，且抗血小板作用消退较快，出血风险相对较低。但此前吲哚布芬与 P2Y12 抑制剂联合应用缺乏大规模随机临床试验证据。本研究旨在比较基于吲哚布芬的 DAPT（吲哚布芬 + 氯吡格雷）与传统 DAPT（阿司匹林 + 氯吡格雷）在接受冠状动脉药物洗脱支架（DES）植入且心脏肌钙蛋白阴性患者中的 1 年临床疗效和安全性。

这是一项在中国 103 个心血管中心进行的随机、开放标签、前瞻性、非劣效性、多中心研究。遵循赫尔辛基宣言，研究方案经各参与临床站点的机构伦理委员会提交和批准，患者在入组前提供书面知情同意。由合同研究组织（CCRC Medtech）负责相关事宜，指定的试验监测人员定期审查研究数据以确保准确性和完整性，数据和安全监测委员会负责监督患者安全。电子数据采集系统由上海临床研究中心管理，所有主要和次要终点由独立临床事件委员会判定，该委员会成员不知晓试验分组情况。

纳入标准：18 - 75 岁，诊断为冠心病伴心绞痛症状或有记录的缺血，入院时心脏肌钙蛋白（T 或 I）阴性，且在过去 24 小时内至少接受一枚 DES 植入治疗冠状动脉病变。

排除标准：年龄＜18 岁或＞75 岁；PCI 过程中出现严重并发症；需要冠状动脉旁路移植术；入院时心脏肌钙蛋白升高、一年内有心肌梗死病史、12 个月内计划进行择期手术、预期寿命≤1 年、已知对阿司匹林、氯吡格雷或非甾体抗炎药过敏或不耐受、有脑出血病史、过去 6 个月内有中风病史、活动性出血、已知相关血液学异常、活动性癌症、严重肝（谷丙转氨酶≥正常上限 1.5 倍或谷草转氨酶≥正常上限 1.5 倍）或肾功能不全（血清肌酐＞正常上限 1.5 倍）、已知活动性消化性溃疡、同时使用口服抗凝剂、临床显著血小板减少（血小板＜100×10⁹/L）或贫血（血红蛋白＜90g/L）、妊娠或哺乳期、正在参与另一项临床研究。对治疗的病变数量和植入支架长度无限制。PCI 按照标准技术进行，术前所有患者接受 300 - 600mg 氯吡格雷负荷剂量，手术技术细节（包括抗凝药物和糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂的使用以及 DES 支架类型）由术者自行决定。

基于吲哚布芬的 DAPT 组：吲哚布芬 100mg，每日两次，加氯吡格雷 75mg/d，持续 12 个月。未预先使用阿司匹林的患者，随机化后立即给予 200mg 吲哚布芬负荷剂量；预先使用累积剂量＜300mg 阿司匹林的患者，随机化后立即给予 100mg 吲哚布芬。

传统 DAPT 组：阿司匹林 100mg/d 加氯吡格雷 75mg/d，持续 12 个月。未预先使用阿司匹林和预先使用累积剂量＜300mg 阿司匹林的患者，随机化后立即给予 100 - 300mg 阿司匹林。两组患者 12 个月的 DAPT 药物均免费提供。

主要终点：1 年时心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、明确或可能的支架血栓形成或出血学术研究联盟（BARC）标准 2、3 或 5 型出血的复合终点。

次要疗效终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中或明确或可能的支架血栓形成的复合终点。

次要安全终点：BARC 标准 2、3 或 5 型出血。

评估时间点：基线时评估患者临床和实验室检查结果，患者在 PCI 术后 1、3、6 和 12 个月进行随访。随访时记录患者数据，包括临床状态、所有干预措施、结局事件和不良事件，特别评估每次随访时抗血小板药物的使用情况。强烈建议所有患者根据负责临床医生的判断接受指南指导的药物治疗，以控制其各种健康状况。

假设传统 DAPT 组（阿司匹林 + 氯吡格雷 12 个月）的主要终点发生率为 8%，在 80% 的检验效能和单侧 Ⅰ 型错误率为 2.5% 的情况下，每组需要 2006 例患者，以证明两组在主要终点方面的非劣效性，非劣效界值为 2.4% 的绝对风险差异（对照组假设发生率的 30%）。考虑到高达 10% 的失访率，每组至少需要 2230 例患者。

符合条件的患者以 1:1 的比例随机分配接受基于吲哚布芬的 DAPT 或传统 DAPT。随机化在 PCI 后 24 小时内通过交互式网络响应系统进行，并按入组地点分层。分配序列由外部程序员计算机生成，该程序员不参与试验，医生或研究协调员访问网络响应系统进行随机分组。

分类数据以数量（百分比）描述，连续变量以均数 ± 标准差表示。基于随机化至随访期间首次事件发生的时间绘制 Kaplan - Meier 曲线进行时间 - 事件分析。绝对差异为两个二项比例之间的差异（差异百分比 = 吲哚布芬组百分比 - 阿司匹林组百分比，即两组发生终点事件的比例差异）。置信区间为 Wald 置信区间。通过 Cox 回归分析估计风险比（HR）及其 95% 置信区间。基于主要终点的风险差异进行非劣效性检验。P₁定义为吲哚布芬组发生主要终点的概率，P₂定义为阿司匹林组发生主要终点的概率。原假设为 H₀：P₁ - P₂≥δ；备择假设为 H₁：P₁ - P₂＜δ。如果 P＞0.025 且单侧检验水平 α = 0.025，则不能拒绝 H₀，表明不确定吲哚布芬和氯吡格雷的组合是否不劣于阿司匹林和氯吡格雷的组合；如果 P≤0.025，则接受 H₁，表明吲哚布芬和氯吡格雷的组合不劣于阿司匹林和氯吡格雷的组合。所有主要和次要终点在意向性治疗和符合方案集上进行分析。使用 Cox 比例风险模型对事后亚组进行分析，亚组根据年龄（＜65 岁或≥65 岁）、性别（男或女）、吸烟状态、糖尿病、高血压、中风病史、肌酐清除率（＜60 或≥60 mL/min）、多支冠状动脉疾病、质子泵抑制剂使用、高出血风险学术研究联盟和复杂 PCI（根据 TWILIGHT - COMPLEX 研究定义）定义。缺失主要和次要终点的患者在撤回同意或失访时进行删失。所有分析使用 R 4.0.3 版本进行，数据由上海临床研究中心收集和分析。本试验在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR - IIR - 17013505）。

2018 年 1 月 11 日至 2020 年 10 月 12 日期间，对 4606 例来自 103 个心血管中心的患者进行了筛选，最终 4551 例患者随机分组，其中 2258 例分配至吲哚布芬组，2293 例分配至阿司匹林组。两组患者在年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、高脂血症、当前吸烟、既往心肌梗死、既往心力衰竭、既往中风、既往胃肠道出血、高出血风险学术研究联盟、临床症状、实验室检查、介入特征、药物使用等方面的基线特征相似。

1 年时，吲哚布芬组 101 例（4.47%）患者发生主要终点事件，阿司匹林组 140 例（6.11%）患者发生主要终点事件（绝对差异 - 1.63%，95% CI - 2.93% 至 - 0.33%；P 非劣效性＜0.001；HR 0.73，95% CI 0.56 - 0.94；P = 0.015）。Kaplan - Meier 事件曲线显示吲哚布芬组主要终点风险显著降低。

次要疗效终点方面，吲哚布芬组 34 例（1.51%）患者发生事件，阿司匹林组 32 例（1.40%）患者发生事件（HR 1.08，95% CI 0.67 - 1.75；P = 0.76），两组在心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、明确或可能的支架血栓形成等各组成部分的发生率相似。

次要安全终点方面，吲哚布芬组 67 例（2.97%）患者发生 BARC 2、3 或 5 型出血事件，阿司匹林组 108 例（4.71%）患者发生（HR 0.63，95% CI 0.46 - 0.85；P = 0.002），其中 BARC 2 型出血在吲哚布芬组显著低于阿司匹林组（1.68% 对 3.49%；HR 0.48，95% CI 0.33 - 0.70；P＜0.001），BARC 3 或 5 型出血发生率两组相似。

对年龄、性别、吸烟状态、糖尿病、高血压、中风病史、肌酐清除率、多支血管疾病、质子泵抑制剂使用、高出血风险学术研究联盟和复杂 PCI 等临床相关因素进行事后亚组分析，结果显示，在主要终点和次要安全终点方面，基于吲哚布芬的 DAPT 与传统 DAPT 相比的有益效果在所有亚组中基本一致，无显著交互作用。

符合方案集分析在主要研究终点（绝对差异 - 1.67%，95% CI - 3.02% 至 - 0.32%；P 非劣效性＜0.001；HR 0.73，95% CI 0.57 - 0.95；P = 0.017）和次要终点方面得出了与意向性治疗分析相似的结果。

本研究首次大规模尝试确定冠状动脉 DES 植入后 P2Y12 抑制剂基础上加用吲哚布芬替代阿司匹林的疗效和安全性。在中国心脏肌钙蛋白阴性的 DES 植入患者中，吲哚布芬 + 氯吡格雷 DAPT 12 个月在主要终点方面不劣于阿司匹林 + 氯吡格雷，且净不良临床事件发生率显著降低（HR 0.73，95% CI 0.56 - 0.94；P = 0.01），这主要得益于出血事件的减少，而缺血事件未增加。结果在不同亚组中一致，不受基线临床和血管造影特征影响。

DAPT 是 PCI 后 DES 患者的推荐治疗，但阿司匹林的不良非心脏效应限制了其应用。此前有研究报道阿司匹林不耐受发生率较高，而本研究中吲哚布芬在减少出血事件方面表现出优势。与 GEMINI ACS 1 研究中使用利伐沙班替代阿司匹林导致主要出血风险增加不同，本研究中吲哚布芬未增加主要出血风险。此外，与阿司匹林的脂质制剂等其他潜在替代方案相比，吲哚布芬的优势在于其已在本研究中显示出较好的疗效和安全性。

本研究为开放标签设计，可能存在结局报告和判定的偏倚，但所有终点由独立委员会按标准化定义判定以减少影响。观察到的主要终点事件发生率低于样本量计算预期，可能与研究人群为东亚人群且排除＞75 岁患者有关，导致研究检测罕见缺血终点差异的效能较低，且非劣效界值基于假设的较高事件率计算，实际观察到的较低事件率使达到非劣效性更容易。虽然研究结果提示优越性，但预先未设定检验优越性的条件。少数患者随机化后因不满意分组而拒绝参与，12 个月 DAPT 在慢性冠状动脉综合征患者中的应用存在争议，本研究设计时相关共识尚未发表，未来计划进一步分析不同临床表现和 DAPT 持续时间的情况。此外，吲哚布芬与强效 P2Y12 抑制剂的组合以及在急性心肌梗死中的临床应用还需进一步探索。

在中国心脏肌钙蛋白阴性的 DES 植入患者中，吲哚布芬 + 氯吡格雷 DAPT 与阿司匹林 + 氯吡格雷 DAPT 相比，显著降低了 1 年净临床结局风险，主要得益于出血事件的减少，而缺血事件未增加。