酰氯那么怕水，为什么还能用水作溶剂进行酰胺化？

教育 2024-11-13 11:30 广东

利用酰卤(酰氯、酰溴和酰氟)与氨或胺反应是合成酰胺的最简便的方法之一。酰氯通常比较容易制备，是最常用的酰卤。此类酰胺化反应，通常在低温下，以二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等作为溶剂，加入碱（常用的有机碱有三乙胺、吡啶等，常用的无机碱有 Na2CO3,NaHCO3, K2CO3,NaOH, KOH）作为缚酸剂进行反应。无机碱条件下反应通常更干净且容易处理。但是无机碱由于在上述有机溶剂中溶解度有限，因此势必要加水作为溶剂促溶。

所以酰氯底物利用水作为溶剂可行吗？

答案是没问题！

老一辈化学家告诉我们：在碱促进下，醇/胺与酰卤/酸酐在水溶液中制备酯或酰胺的反应被称为Schotten-Baumann反应。此反应的经典的操作步骤：醇或胺和过量的酰卤或酸酐在氢氧化钠水溶液或饱和碳酸氢钠水溶液中反应，反应中要剧烈搅拌。

但是酰氯不是遇水不稳定吗？为什么可以这样搞呢？

小编认为主要有以下几方面的原因：

1、酰氯的水溶性较低，此类反应通常为了减缓反应速率，还要加入有机溶剂，其中最常用的是二氯甲烷，因此反应时酰氯主要在二氯甲烷相，可以极大的减缓水解速率。

2、此类酰胺化反应速率极快，体系中胺和水的反应速率差别极大，生成的酰胺的反应速度远大于水解的速率，酰氯还没来得及水解，胺已经将酰氯消耗掉了。

也正是酰氯水解的原因，以水作为溶剂的酰胺化反应，有诸多限制，酰卤的活性对于反应的成功与否也至关重要，通常活性越低的酰卤反应产率越高（因为低活性的酰卤水解较慢）。另外芳香酰氯比脂肪酰氯更适合此反应，大位阻的酰氯比小位阻的酰氯更适合此反应。

以水作为溶剂，酰氯进行酰胺化反应，在工作中可以作为一个考虑选项，有时可能会取得更好的反应效果。酰氯用水和有机溶剂两相反应进行酰胺化可以有效避免伯胺生成二酰基化产物。

【Org. Lett. 2002, 4, 2675-2678】

【J. Org. Chem. 2000, 65, 1022-1030】

【J. Med. Chem. 2000, 43, 4189-4199】

另外，酰氟与常用的酰氯和酰溴不同，对水和其他亲核试剂较为稳定，制备酰胺也是不错的选择。其可通过三氟均三嗪在吡啶的存在下制备(Tetrahedron lett. 1991,32（10)，1303)。并可以通过层析分离出来。

Method A:

The N-protected amino acid fluoride (1 mmol) isreacted with the chlorhydrate of and a-amino ester (1.1 mmol) andN-methylmorpholine (2.2 mmol) in acetonitrile (10 ml) untile the acyl fluorideis consumed (approximately 4 h at 25℃). The reaction is then worked up as usual.

Method B:

A solution of the acylfluoride (1.2 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) and a 10%NaHCO3 aqueous solution (10 ml)are added simultaneously to a stirred solution of the ester (1 mmol) in CH2Cl2(5 ml) at room temperature. Aftercompletion of the reaction (generally 1 to 2 hours), the mixture is worked upas usual.

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