肥胖与糖尿病
导语：近40年，全球肥胖人口增长6倍，中国肥胖人口居世界前列，糖尿病人群中肥胖的发病率呈上升趋势，肥胖进一步影响着人类的健康。近年来研究表明，肥胖与糖尿病的发生与发展有着密切的联系，肥胖可能会增加糖尿病患病率，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）常伴随超重与肥胖。
2022年9月13日，天津市人民医院肥胖机制和临床诊治策略培训项目（第十一讲）如期进行。
会议邀请泰达国际心血管病医院内分泌科副主任郑辉博士，以“肥胖与糖尿病”为题，为大家带来了精彩的学术报告。
专家介绍
郑辉 博士
泰达国际心血管病医院内分泌科主任医师，博士，全国微循环学会糖尿病学分会青年委员，天津市医学会糖尿病学分会第四、五届委员，天津市医学会内分泌学分会第七、八届青年委员，天津市老年学会核苷酸代谢学分会第一届委员，滨海新区医学会糖尿病专业委员会第一届常委、秘书，血糖监测学组组长。参与天津市科技进步三等奖，主持滨海新区课题1项，参与天津市及滨海新区课题7项，天津市填补空白项目1项，发表SCI、中华及核心期刊论文25篇。
肥胖与糖尿病的关系
有研究对51529例40-75岁的男性健康人群进行5年的随访，发现BMI是糖尿病的主要危险因素，体现在体重每增加1㎏，糖尿病增加9%。中国T2DM合并超重/肥胖患者的比例约1/3，中国T2DM合并腹型肥胖患者比例约为1/2。
图1 肥胖与糖尿病、心脑血管疾病的关系
肥胖引起糖尿病的机制
肥胖分为代谢正常肥胖（MNO）和代谢异常肥胖（MAO），MAO人群出现糖尿病的风险较MNO人群增加4-11倍。MAO人群的特点是：内脏和肝脏脂肪比例升高，胰岛素敏感性及炎症状态异常以及存在其他心脏代谢并发症。
图2 MNO的保护因素
通过对肥胖和糖尿病发病机制的深入研究，郑辉教授指出，肥胖与糖尿病的发生有着共同的病理机制，分为以下五点陈述：
一、脂肪组织相关因素：脂肪组织释放大量的非酯化脂肪酸、激素和促炎细胞因子，抑制葡萄糖转运和磷酸化。其中脂肪酸增加激活了丝氨酸/苏氨酸通路，使得胰岛素受体底物磷酸化，进而激活PI3K/AKT/eNOS通路，抑制葡萄糖转运。
二、时钟基因：生物钟是一组负责编码产生和调节昼夜节律所需的蛋白质的基因，其变化增加了代谢紊乱的风险，特别是肥胖和胰岛素抵抗。Kaput (CLOCK)基因的失调能够破坏进食节律，促进不活动，增强暴饮暴食、高脂血症、高血糖和低胰岛素血症。
三、氧化应激：肥胖患者体内ROS清除缺陷和线粒体功能下降，激活氧化应激状态。在糖尿病环境中，氧化还原敏感转录因子核红样2相关因子-2(NRF2)的活性降低，导致Ox-S增加，血管线粒体功能障碍，从而导致内皮功能障碍。
四、炎症：肥胖和糖尿病均存在炎症过程的激活。功能失调性肥胖的特征是在肥胖和2型糖尿病的背景下，基因表达谱的改变；有研究表明，炎症因子（脂肪酸、TNF-α、IL-6）在导致肥胖发展为糖尿病的途径中起着重要作用。
五、肠道微生物：一些假说认为，肠道微生物群的变化导致了肠道孔隙性和黏膜免疫反应的增加，从而增加了糖尿病的进展。最近一项研究发现，微生物在非肥胖、非糖尿病受试者的体液层的外部区域很明显，而在肥胖的糖尿病患者中，微生物可以在厚厚的体液内部和靠近上皮细胞中发现。
根据以上内容，郑辉教授总结出多种因素共同诱导T2DM与肥胖的发生。
图3 肥胖与T2DM
体重管理对糖尿病的影响
郑教授认为体重管理有益于糖尿病患者，具体体现在体重管理能够延缓糖尿病前期向糖尿病的进展、改善2型糖尿病的控制。
图4 体重管理能够延缓糖尿病前期进展到糖尿病
除了延缓糖尿病的进展外，体重管理也有助于2型糖尿病的控制，例如可以降低血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯；降低血压、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇；减少降糖、降压、降脂药物的需求等。
那么减重是否有利于糖尿病并发症的治疗呢？有证据表明，超重患者的体重减轻对非糖尿病肾病患者的蛋白尿有有益影响，在一项5个月的小型研究中，体重减轻约4%与蛋白尿较基线减少31. 2%相关；减重可以减轻呼吸睡眠暂停综合征、女性尿失禁和男性勃起功能障碍，目前减重与周围神经病变、自主神经病变、视网膜病变等无相关报道。
根据The Look AHEAD study （2012年）最新结果显示，第一年糖尿病患者减重不小于10%，死亡风险降低21%, HR=0. 79。结论：需要更大程度减肥才能影响2性糖尿病肥胖患者的死亡率。而减重在能否降低全因及心血管死亡方面依旧存在争论。
糖尿病合并肥胖的治疗
关于糖尿病合并肥胖的治疗，郑教授总结了以下几点：
一、监测：每次就诊时，测量体重和身高，计算BMI；根据BMI判断患者是否存在超重或肥胖情况；告知BMI异常的心血管疾病风险；根据BMI选择治疗策略。
二、生活方式干预：体重减轻5%；高强度（6个月内，16个疗程），每天500-750kcal能量负平衡；高强度体育锻炼200-300分钟/周；短期内接受极低热量饮食(<800kcal/天）。
三、饮食干预：每天500-750千卡的能量负平衡；限制的食物类型有所不同（比如高脂肪或高碳水化合物）效果相同；短期3个月极低热量饮食（≤800千卡/天）和全代餐的措施。
四、药物治疗:在肥胖的2型糖尿病患者选择降糖药物的时候要考虑降糖药物对体重的影响；减少使用与体重增加相关的药物，如氯氮平、奥氮平、5-羟色胺、糖皮质激素、孕激素、抗惊厥药加巴喷丁、抗组胺药、抗胆碱药物；减重药物应用3个月后体重减轻5%,应停止用药。对于T2DM患者而言，多种降糖药能有效降糖、减重，但仅GLP-1RA强效减少内脏脂肪。T1DM的药物治疗，FDA尚未批准使用二甲双胍减重，但有研究显示可以减轻胰岛素抵抗；GLP-1R，作为减重药物使用可以减少胰岛素用量；普兰林肽，胰淀素减缓胃排空、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲来减少食物摄入量来调节血糖。除此之外T1D患者餐前注射普拉林肽可改善糖化血红蛋白，降低餐后血糖水平，减少胰岛素需求，并诱导体重减轻；SGLT-2i,能降低血糖，减轻体重，但是可能增加酮症酸中毒风险。
五、代谢手术：代谢手术适应症：
（1）BMI>30kg/m2；
（2）不能通过非手术方法实现持久减重效果和改善合并症。
术前预测手术成功的因素非常少，目前有以下因素是有利的：较小的年龄，较短的糖尿病病程（<8年），未使用胰岛素，保持体重减轻，较好的血糖控制。
图5 减重药物
图6 减重手术的主要术式及特点
总结
郑辉教授对本次讲座进行了总结：肥胖是糖尿病的危险因素，但肥胖导致糖尿病的机制复杂多样，有待进一步研究。减重有助于糖尿病的缓解，延缓糖尿病的进展，其中多学科综合管理有助于肥胖、糖尿病、肥胖合并糖尿病患者的治疗和预后。目前减重对糖尿病并发症的影响仍存在争议，但可能有助于在糖尿病早期预防糖尿病并发症的发生，糖尿病患者的体重管理在未来可能成为治疗的首要目标。
天津市人民医院肥胖机制和临床诊治策略培训项目
